总论

罕见病的流行病学数据在世界范围内差异较大，目前国际上对罕见病并没有被普遍认可的统一定义。美国在其孤儿药法案中将罕见病定义为患病总人数低于20万的疾病 ^［1］；欧盟对罕见病的定义是患病率低于50/100 000的慢性、渐进性且危及生命的疾病 ^［2］；日本将患者总数不超过50 000人，或者患病率低于40/100 000的疾病定义为罕见病 ^［3］；我国台湾地区的《罕见疾病防治及药物法》则将罕见病定义为患病率在10/100 000以下，或经审定被纳入的疾病 ^［4］。国际药物经济与结果研究协会（ISPOR）罕见病研究小组对罕见病国际定义的综述显示，在已给出罕见病定义的国家和地区中，定义中提到的患病率均值为40/100 000 ^［5］。

中国大陆地区对罕见病的定义也在逐步完善中。2018年5月，中华人民共和国国家卫生健康委员会（以下简称国家卫健委）、中华人民共和国科学技术部（以下简称科学技术部）、中华人民共和国工业和信息化部、国家药品监督管理局与国家中医药管理局五部委联合印发了我国《第一批罕见病目录》（附录），其中共收录121种罕见病，这是我国政府首次以疾病目录的形式界定了罕见病范围。专家组建议以由国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会制定、维护及更新的《第一批罕见病目录》及后续批次即将公布的罕见病目录作为本《共识》中“罕见病”的范围。建议继续推进由国家科学技术部支持，北京协和医院牵头建设的国家罕见病注册登记系统的建设，并积极开展全国范围病例直接报告等信息采集系统，为基于发病率和患病率的罕见病定义提供可靠的数据基础。

由于罕见病药物研发难度较大、开发成本高，导致企业开发罕见病药物的积极性并不高，且药物上市后由于目标市场份额小而使得每位患者要负担的药物费用较高。所以，对于罕见病，一方面难以确诊或误诊率高。另一方面，即使确诊后也无药可治或因为患者难以负担价格高昂的药物而不能够获得足剂量治疗。

根据欧盟对罕见病的定义，全球有将近7 000种罕见病，其中仅有不到10%病种治疗方法有证据证实是安全、有效的。对于大多数罕见病患者而言，目前在用的治疗方法疗效不明确。截至2019年10月，上述罕见病中仅19种疾病的30种药物已经被纳入中国国家医保目录。由此可见，目前我国罕见病患者仍面临着无药可治、有药用不上、报销覆盖率低等障碍。

2019年，国家医疗保障局发布的《关于建立医疗保障待遇清单管理制度的意见（征求意见稿》中提到，我国医疗保障制度的特点是“坚持基本医疗保障需求、公平享有”。而在对待高价创新药物的需求方面，则是“坚持实事求是，尽力而为、量力而行”的态度。因此，在罕见病领域开展HTA研究，为国家和地方政府的医疗管理、药物审批及医疗保障部门制定相应政策提供真实可靠的依据，成为推动我国罕见病事业发展的重中之重。

HTA是对卫生技术或干预措施（含药品）的特性、疗效和影响的系统性评估，用于为国家相关主管部门与其指定的评议机构进行相关决策时提供基础的循证依据，特别是如何最有效地将有限的资金分配给卫生干预措施或技术，从而合理配置卫生资源，提高有限卫生资源的利用质量和效率。评估一般由跨学科小组应用临床医学、流行病学、卫生经济学和其他信息和方法，根据明确的分析框架进行，内容涵盖卫生技术和干预措施的直接预期后果及间接非预期后果，包括安全性、有效性（疗效、效果和生存质量）、经济性（成本-效果/效用、预算影响）以及社会适应性（社会、法律、伦理和政治）等。作为一种科学决策工具，HTA在国际上已经得到广泛应用，其理论和方法学已经渗透到卫生政策乃至广泛的社会政策研究过程中，成为各国卫生决策的重要组成部分，并发挥着越来越重要的作用。

由于罕见病的特殊性，应用传统HTA方法对其进行评估会带来很大挑战。首先，传统HTA方法需要有可靠的基础数据来源作为研究支撑，包括流行病学数据、临床疗效数据和成本数据等，但罕见病往往缺乏以上基础数据。其次，由于罕见病患者人数十分有限，特别是50%以上的罕见病为儿童患者，难以开展随机临床对照研究（randomized controlled trials，RCT），而且缺乏经过验证的生物标志物或临床终点指标，在疗效评估中遇到很多困难。第三，由于缺乏对罕见病病程的了解，HTA中很难估计罕见病药物的长期疗效与成本。最后，罕见病药物伴随着高昂的药品费用，若采用常见病的支付意愿阈值，无法体现罕见病药物的社会价值，且很难得到具有成本-效果分析的结果。此外，除了上述较易量化的评价维度，罕见病药物还存在一些难以量化的评价维度，例如药物的创新性、社会伦理与公平意义、未满足的治疗需求、社会福利性质等。

因此，开展罕见病药物HTA时，需要充分、全面考虑罕见病的特殊性，并针对其特殊性制订出适用于罕见病药物的HTA方法。本《共识》，着重针对罕见病药物HTA研究问题的界定、安全性评估、有效性评估、经济性评估、社会价值评估及罕见病药物HTA流程六个方面给予相应专家共识与建议。