第一章 绪论
第一节 口腔癌及口咽癌诊疗新进展
头颈部是肿瘤的好发部位，口腔癌和口咽癌是全球十大恶性肿瘤之一。我国口腔癌的实际病例数居世界前列，年轻人口腔癌的发病率也呈现出逐渐上升的趋势。尽管抗肿瘤治疗的现状日新月异，我们所面对的现状却不容乐观，肿瘤的诊断与治疗仍是世界难题。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的预测，在未来70年内，肿瘤发病率将持续上升，给经济和社会带来沉重负担，危害人类健康。本章将立足于美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）等权威指南，简要介绍口腔癌及口咽癌诊疗的最新进展，以期为全生命周期诊疗提供概貌及重点。
一、最新诊疗指南解读
狭义上，口腔癌指的是口内癌，其范围以唇内侧黏膜为其前界，后界为咽环，即以硬、软腭的分界线为上缘，沿两侧舌腭弓向下，并以舌的轮廓乳头线为下缘所形成的环形入口，其中包含颊黏膜、上下颌牙龈、舌活动部、口底及磨牙后区。广义上的口腔癌则是指唇癌、口内癌及口咽癌，国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）和AJCC的分类中，唇癌、口腔癌、口咽癌均分别列出，但在许多流行病学资料中，往往按广义口腔癌进行分类。
口咽是咽的中间部分，上与鼻咽，下与喉咽相通，位于硬腭水平到舌骨水平之间，包括舌根、软腭、咽后壁、咽侧壁和扁桃体。吸烟和人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是口咽癌的危险因素。近年来，欧美国家口咽癌的发病率明显上升，部分与HPV感染直接相关，我国的具体感染率尚不明确。AJCC第8版Cancer Staging Manual中，最重要的更新是增加了“HPV相关性口咽癌”，将其与其他原因引起的口咽癌区分出来。对于“HPV相关性”的界定，第8版AJCC头颈部肿瘤指南推荐为p16免疫组织化学染色阳性表达≥75%，染色强度中度阳性。ASCO推荐为p16免疫组织化学染色细胞核和细胞质阳性表达≥70%，表达强度至少在中度阳性到强阳性之间。
（一）早期口腔癌
早期口腔癌应采用手术作为主要的根治手段，手术应至少保证5mm以上的安全切缘。其他需要注意的是：①多项研究显示肿瘤浸润深度（depth of invasion，DOI）与颈淋巴转移以及预后相关，第8版AJCC Cancer Staging Manual把浸润深度增加为口腔癌的T分期标准；②NCCN指南推荐，对于肿瘤浸润深度＞ 4mm的患者进行Ⅰ～Ⅲ区的同侧或双侧颈部淋巴结清扫（当肿瘤位于或靠近中线）；③对于浸润深度在2～4mm之间的患者，指南推荐根据临床实际情况决定是否需要进行淋巴结清扫；④前哨淋巴结活检是决定是否行颈部淋巴结清扫的一种手段，但需要在有经验的医疗机构进行；⑤患者术后病理或组织学检测提示有高危因素时，建议行术后放疗或放化疗。
指南认为，对于部分因为全身条件不允许接受手术的早期口腔癌患者，单纯放疗特别是近距离放疗是另一种治疗选择，但需要在有经验的医疗机构进行，并遵循相应行业协会的指南推荐。
（二）局部晚期口腔癌
对于局部晚期口腔癌患者，手术仍然是主要根治手段。指南推荐：①手术方式包括经口、下颌骨舌侧松解和下颌骨切开入路，同时对组织缺损采用必要的修复重建；②采用选择性或根治性颈淋巴清扫术，如为N2c期或原发灶位于或靠近中线应考虑对侧颈部清扫；③辅助放疗应在术后6周内进行，具有一般高危因素者（T3-4、淋巴结转移、脉管侵犯、周围神经浸润）建议术后单纯放疗，切缘阳性/不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗；④对于不适宜手术的局部晚期口腔癌，放疗联合铂类化疗是常用的治疗模式；⑤对于不适宜使用顺铂者，包括年龄＞ 70岁、PS ＞ 2、听力丧失、肾功能不全（肌酐清除率＜ 50mL/min或具有＞ 1级的神经病变等，可予以单纯放疗；⑥对于肿瘤负荷太大无法切除的患者，也可以考虑行诱导化疗联合放疗的序贯治疗，常用的诱导化疗方案是TPF方案［多西他赛+顺铂+ 5-氟尿嘧啶（5-FU）］。
值得注意的是，对于局部晚期口腔癌的治疗，血管化游离皮瓣是公认的切除口腔病变后可靠的重建手段。研究表明，对口腔癌患者采用血管化游离皮瓣重建缺损，可以降低阳性病理切缘率及瘘管形成率，缩短住院时间，同时提高气管切开术后拔管率和恢复言语功能的可能性。另外，含高危因素的局部晚期口腔癌患者接受术后放化疗可显著改善患者的临床结局。复发时间与预后关系的临界值为10个月，与早期复发相比（手术后10个月内），挽救晚期复发的口腔癌患者获益显著。
（三）早期口咽癌
对于早期口咽癌，治疗方案的制订应基于肿瘤的大小、位置及手术后可能出现的功能障碍、手术或放疗医生的治疗水平和经验。依据最新指南，强烈建议多学科协作诊疗（multiple disciplinary team，MDT）团队在全面评估口咽癌患者的生活质量和治疗结果后，根据治疗有效性、功能维持程度、并发症可能性等因素决定治疗方案。推荐要点包括：①口咽癌手术方式可选择开放或经口入路切除原发灶。经口手术能够提供更好的功能保护，有条件者可选择经口激光显微手术或机器人手术。②早期口咽癌具有较高隐匿性颈淋巴转移率，因此除了原发灶切除外需进行同侧选择性颈淋巴清扫，清扫范围应包括同侧Ⅱ～Ⅳ区，当肿瘤向前侵犯时可能需要包括Ⅰ区，如原发灶位于或靠近中线如软腭、舌根或咽后壁时则应考虑对侧清扫。③口咽癌放疗靶区应包括原发灶和Ⅱ～Ⅳ区颈部淋巴结，口咽肿瘤向前侵犯和/或侵及前扁桃体柱时需包括Ⅰb区。
需要指出的是，经口机器人手术（transoral robotic surgery，TORS）是早期口咽癌有效的治疗方式。目前认为，原发灶TORS联合颈部淋巴结清扫是早期口咽癌可靠的治疗方式之一，患者生存获益良好。
（四）局部晚期口咽癌
对于局部晚期口咽癌患者，手术（通常需要联合术后放疗或放化疗）与同期放化疗的疗效相近，后者可实现更好的功能保护。推荐要点包括：①当原发灶过大或手术有可能造成重要功能缺失时，应考虑同期放化疗；②手术方式可选择经口入路或开放切除原发灶；③颈部手术应采用选择性或根治性清扫淋巴结，如为N2c期或原发灶位于或靠近中线应考虑对侧颈部清扫，手术后需行术后放疗，术后辅助放疗应在术后6周内进行；④切缘阳性/不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗；⑤对于接受根治性放疗的N2-3患者，建议3个月后行PET/CT评估，如显示完全缓解，则无需进行颈淋巴清扫；⑥对于放疗/同期放化疗后肿瘤残留或局部复发的患者，推荐有条件者接受挽救性手术。
值得注意的是，HPV（+）口咽癌预后较好，但目前各大指南尚未推荐仅根据HPV状态决定个体化或降低强度的治疗策略。
二、诊断新进展
通常而言，口腔癌及口咽癌的诊断应包括临床诊断、实验室诊断、影像学诊断及病理学诊断，其中病理学诊断依然是目前该类疾病诊断的金标准。早期诊断与治疗能有效提高口腔癌及口咽癌患者的生存率及生存质量。
（一）口腔潜在恶性疾患癌变的早期诊断
WHO倾向于把可能引起口腔癌的疾病称作口腔潜在恶性疾患（oral potentially malignant disorders，OPMD），其分类包括：口腔白斑病（oral leukoplakia，OLK）、口腔红斑病（oral erythroplakia）、口腔扁平苔藓（oral lichenplanus，OLP）、尼古丁口炎（nicotine stomatitis）、吸烟相关的口腔黏膜角化（tobaccopouch keratosis）以及口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis，OSF）等。癌变的早期诊断至关重要，细胞刷技术、化学发光法、自体荧光法、生物染料染色法等无创筛查技术是一种易于被患者接收、可重复操作的癌变早期诊断技术，已被广泛应用于临床。另外，光动力学检查、皮肤镜、反射共聚焦显微镜（reflectance confocal microscopy，RCM）、光学相干断层扫描成像（optical coherence tomography，OCT）也可运用于OPMD的癌变早期诊断。
（二）液体活检在口腔癌及口咽癌诊断中的运用
液体活检是指通过检测患者的血液、唾液、尿液等液体样本，对其中的循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）和外泌体（exosomes）等生物标记物进行分析，辅助肿瘤的早期诊断、病情监测、个体化治疗及预后评估等。相较于传统的肿瘤组织活检，体液活检的优点有：①非侵袭性或侵袭性小；②均化肿瘤异质性；③重复性高，可实时、连续监测肿瘤的进展；④肿瘤转移潜在风险低。随着研究的深入和技术的进步，液体活检可为肿瘤的早期筛查、诊断、治疗、监测、预后等提供帮助，并为精准、个体化医疗建立基础。目前，在口腔癌及口咽癌的临床和研究中，液体活检尚处于起步阶段，需要更多的深入研究。
（三）口腔癌及口咽癌临床分期新标准
AJCC第8版Cancer Staging Manual中的TNM分期主要变化包括：①侵袭深度（DOI）用于T分期；②淋巴结外扩展（extranodal extension，ENE）用于N分期；③HPV感染状态用于口咽癌分类及分期。更新后的分期标准突出了严重影响预后的因素，是口腔癌及口咽癌精准诊断的飞跃性的进步。
（四）口腔癌及口咽癌病理诊断规范
规范化的口腔癌及口咽癌病理诊断报告，不应仅提供准确的病理诊断，还应为患者预后评估、治疗决策提供相关信息。基于上述AJCC临床分期新标准，中华口腔医学会口腔病理学专业委员会发布了《口腔癌及口咽癌病理诊断规范》，对口腔癌及口咽癌病理标本固定、取材及报告内容等进行了规范，以期提高我国口腔癌及口咽癌病理报告质量，为临床治疗及预后评估提供依据。
（五）前哨淋巴结定位及活检
2018年第八届国际头颈部肿瘤前哨淋巴结活检研讨会上提出了口腔癌患者前哨淋巴结活检共识，旨在从患者选择、手术技术和随访计划等方面提供指导，但目前并没有在相关领域完全达成共识。2018年12月，欧洲核医学协会（European Association of Nuclear Medicine，EANM）发布了口腔鳞状细胞癌前哨淋巴结定位指南，认为前哨淋巴结活检是临床局限性口腔鳞状细胞癌的重要分期工具，主要为前哨淋巴结进行淋巴显影检测提供指导。
（六）基于人工智能的诊断方法
近年来，肿瘤诊断的人工智能/机器学习（artificial intelligence/machine learning，AI/ML）方兴未艾，部分已进入临床前研究。可以预期，随着越来越多的AI/ML技术在口腔癌与口咽癌诊断与预后判别中的应用，并在大规模的多中心前瞻性研究得以证实，口腔癌与口咽癌的精准诊断指日可待。
三、合并系统性疾病的诊疗新模式
随着双向转诊、分级诊疗制度的建立和医联体的组建，大型口腔专科医院和综合医院口腔颌面外科在急危重症和疑难疾病的诊疗上承担着重要的职责，前来就诊的口腔癌患者尤其是老年患者通常伴有全身系统性疾病，病情更加复杂，传统单一诊疗模式已经难以满足治疗需求。为此，MDT模式应运而生。口腔/口咽作为消化道和呼吸道的起点，一旦发生癌变将影响众多相关器官，进而引发或加重患者的全身系统性疾病。伴发全身系统性疾病的患者，其全身病情不仅会影响口腔局部病变的发展，还加大了口腔/口咽癌治疗的难度。因此，伴有全身系统性疾病的口腔/口咽癌患者的治疗方案不同于简单的口腔/口咽癌综合序列治疗，其过程常需要不同科室的合作。
普通诊疗模式下患者往往要经多次转诊或者会诊，其间各专业在诊治计划上可能出现一定的分歧，造成患者诊疗时间延长，甚至影响最终治疗效果。MDT模式以患者为中心，通过多学科专业人员的有效配合，系统化提高会诊效率，缩短诊疗周期，提高诊疗效果，降低医疗成本。MDT不仅是口腔/口咽癌患者获得全方位全周期个体化高质量诊疗的根本保障，同时对医学教育与科研有促进作用，有助于推进人才培养和科研团队协作，为学科发展注入活力。随着医疗中心的逐步构建，各级医院在条件允许的情况下均应构建MDT诊疗机制，从而达到医患双方双赢的目的。然而，由于我国人口众多、医疗资源分布不均等医疗现状，目前MDT模式还远未得到普及开展。
四、治疗策略新进展
近年来，口腔/口咽癌的治疗进展主要集中在免疫治疗、靶向治疗等新治疗模式的应用，以及微创、功能性手术的探索，以期更好地保留口颌功能，提高治疗效果。
（一）TORS技术
2009年美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准TORS应用于口咽癌手术切除。口咽癌TORS治疗局部控制率高，可以避免传统经口手术的下颌骨切开等损伤。与此同时，口咽癌的精准分型、综合治疗技术的发展，使同步放化疗等也成为部分口咽癌的根治性手段。因此，口咽癌不同治疗方案的优劣及效果预测亟待前瞻性研究结果。
（二）化疗耐药与靶向治疗
化疗是口腔/口咽癌全身治疗的经典手段，但难以成为根治性手段，主要原因是多药耐药。研究发现，定位于7q21的P糖蛋白和16p131区的多药耐药关联蛋白1（Recombinant Multidrug Resistance Associated Protein 1，MRP 1）、谷胱甘肽S转移酶及拓扑异构酶Ⅱ等与口腔癌多药耐药相关。目前，逆转口腔/口咽癌多药耐药的逆转剂已发展至第三代，在克服以往逆转剂不良反应的同时提高了选择性，但是，临床应用效果尚未令人满意。
靶向药物的出现是肿瘤治疗的重要进展，是对于传统细胞毒药物的一次革命。研究发现，晚期口腔癌及口咽癌化疗联合抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向药物西妥昔单抗可以延长患者的生存期。化疗联合西妥昔单抗获得了包括NCCN、ASCO等指南的推荐，成为晚期口腔癌及口咽癌的一线治疗方案。
抗肿瘤前药的研究为肿瘤靶向治疗提供了更广阔的前景。具有靶向性的抗肿瘤前药是将导向物、酶和前药三者结合，通过导向物将药物活化酶靶向递送至肿瘤部位。在酶催化下，前药经代谢产生具有细胞毒性的活性成分。由于酶富集于肿瘤部位，所以正常组织的毒性较小。但是，抗体导向酶活化前药在长期治疗中形成的免疫原性使治疗效果逐渐降低，仍然难以实现肿瘤完全缓解。
（三）免疫治疗
手术、放疗等局部治疗失败后的复发/转移性口腔癌及口咽癌患者，如无法接受挽救性手术，其生存期在无外界干预下仅为6～9个月。由于组织耐受性和根治性放疗的终身剂量限制，全身治疗成为复发/转移性口腔癌及口咽癌的标准治疗方案。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，较经典的化疗方案表现出更大的优势，总生存率、客观缓解率、缓解持续时间等均明显优于化疗加西妥昔单抗联合治疗，为复发/转移性口腔癌及口咽癌患者带来曙光。中国国家药品监督管理局于2019年批准纳武利尤单抗治疗含铂类治疗失败后的复发/转移头颈鳞癌患者［肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score，TPS）≥1%］；于2020年批准帕博利珠单抗单药一线治疗复发/转移头颈鳞癌［联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥1］。国际及国内多个指南均将免疫治疗作为复发/转移头颈鳞癌的推荐疗法。NCCN推荐“帕博利珠+铂类+ 5-FU”或“帕博利珠单药（CPS≥1）”作为一线方案；帕博利珠或纳武利尤作为铂类耐药后的二线方案。2021年，中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南将“帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+ 5-FU”或“帕博利珠单药（CPS≥1）”作为Ⅰ级专家推荐方案。欧洲头颈学会-欧洲肿瘤内科学会-欧洲放射肿瘤学学会（EHNS-ESMO-ESTRO）指南、美国肿瘤免疫疗法协会（society for immunotherapy of cancer，SITC）指南也作出了相似的推荐。
目前，口腔癌及口咽癌免疫治疗研究的重点在于更长期的生存获益，作为新辅助治疗可对手术方案、切缘阴性率及器官保存率产生影响，以及联合放疗的相互增敏作用等。同时，如何预测免疫治疗效果，如何应对免疫无应答、免疫低应答以及超进展的发生，也是重大的课题。
（四）适形调强放疗与近距离放疗
尽管医学影像学取得了令人瞩目的进展，但无论CT、MRI、PET/CT，还是PET/MRI均难以显示散在的肿瘤细胞，因而很多手术中切缘阴性的患者术后出现了复发。术后放疗可以明显降低口腔癌复发率或者推迟复发时间。高精确度的现代放射治疗技术，如三维适形放射治疗和调强放射治疗技术的应用减少了靶区周围正常组织的放射剂量，降低了并发症，改善了患者的生存质量，提高了治疗效果。
近年来，放射性粒子植入作为近距离放射治疗的一种，应用于口腔癌及口咽癌的治疗。与外照射治疗相比，放射性粒子适用于杀伤接受致死放射剂量水平以下的治疗后，具有较强修复能力的肿瘤以及分化程度高和生长缓慢的肿瘤。国内外学者均报道，利用近距离放射治疗口腔癌可获得满意疗效。国内目前应用最多的是125I粒子，125I粒子持续放射低剂量（35.5keV）γ射线，直接作用于DNA分子链，使单链和双键断裂，同时还可使体内水分子电离，产生自由基与生物大分子结合，杀伤肿瘤细胞。粒子发出的γ射线有效的辐射距离仅2cm，在靶区具有适宜剂量，而周围正常组织中的放射剂量很小，减少了对正常组织的损伤。103P的半衰期更短，初始剂量高于125I的3倍，具有更明显的生物学优势，可用于分化差、增长快的肿瘤，已进入临床应用。
（五）中医中药
纵观近十年中医专家对口腔/口咽癌的诊治实践，口腔/口咽癌的病因、病机主要强调本虚标实，以肝、脾、肾虚为本，导致痰湿凝聚、气滞血瘀于口腔/口咽局部发为癌肿。非中医药治疗中，手术、放化疗的副作用较大，不利于患者后期康复，所以中医治疗上要以扶正固本、补虚培元为主，同时兼清湿热、活血化瘀，对改善患者口腔卫生健康、预后及康复有积极影响。目前，中医治疗仍然主要以减轻痛苦、延长生命为主，由于患者病情、体质差异，疗效会因人而异，患者及家属需理性看待。
五、修复重建新进展
手术治疗是口腔/口咽癌最重要的治疗手段。手术所致软硬组织缺损可导致或加重口颌功能障碍。因此，局部晚期口腔/口咽癌一般同期进行组织缺损修复重建。目前，血管化游离移植修复已成为口腔颌面外科的常规技术。同时，新型组织瓣也不断被研发及报道。口腔颌面-头颈缺损修复重建进入了以功能康复为导向的个体化治疗、精准重建时代。
数字化外科技术是外形及功能重建的重要辅助方法，包括颌面部影像三维重建、CAD/CAM引导上下颌骨重建、实时导航技术引导精准就位等，从肿瘤切除、组织瓣制取及塑形，直至术中即刻种植等，都按术前设计精准实施，有利于缩短手术时间，提高重建效果。
六、小结
口腔/口咽癌的诊疗仍然是我们面临的难题。近年来，口腔/口咽癌获得了更精准的分类及分期，随着免疫治疗等新技术的涌现，规范治疗策略也在不断更新，需要外科医生不断学习。口腔颌面部是口颌功能及容貌维持的重要部位，随着肿瘤治疗方法的不断进步与修复重建技术的发展，患者的生存质量会逐步提高。肿瘤学不再是同病同治的医学，而是在依据指南为患者提供规范治疗的基础上，既应该充分考虑患者具体情况以“同病异治”，也应该借鉴并综合运用肿瘤治疗领域的先进方法实现“异病同治”，多学科戮力同心，以取得口腔/口咽癌诊疗的突破。
（尚政军）