第三节 妊娠期高血压疾病危险因素

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy, HDP）的危险因素是指在机体内、外环境存在与妊娠期高血压疾病（特别是与子痫前期）发生、发展及母儿不良结局相关的危险因素。在罹患妊娠期高血压疾病的孕妇中，应该明确的是，不是每例HDP孕妇都存在所有的风险因素，临床中也存在无明显危险因素的HDP孕妇。

随着循证医学地不断发展，人们对子痫前期危险因素的认知发生了巨大变化，近年国内外各专业学会的临床指南和专家共识已明确提出与子痫前期发病相关的多种危险因素。

一、孕妇年龄

高龄孕妇为分娩时孕妇年龄≥35岁。此类孕妇罹患子痫前期的相对风险升高1.2～3倍，其风险随年龄增加逐渐升高，Khalil等学者发现当分娩年龄大于40岁时增加更为明显。Poon等研究者应用多元逻辑回归分析评估分娩年龄对子痫前期发病的相关风险，在校正混杂因素后发现，当分娩年龄> 32岁时，年龄每增加1岁，晚发型子痫前期的风险上升4%。但分娩年龄增加与早发型子痫前期无明显相关性。

二、孕前肥胖

肥胖是子痫前期发生的独立危险因素，孕前体重指数（body mass index, BMI）增加的妇女子痫前期的风险明显增加，大量研究提示，肥胖（BMI≥30kg/m2）使子痫前期风险升高2～4倍，然而其具体机制尚不明确。现已认识到肥胖时机体处于一种称为“代谢炎症”（meta-inflammation）的慢性、低度炎症状态。低度炎症可经免疫调节机制引起内皮功能损伤甚至胎盘缺血，如此可使局部炎症因子产生增加，引起扩大的母体炎症反应并造成子痫前期。目前，国内外各专业学会对引起子痫前期风险增高的孕前体重指数标准尚不统一，2018年欧洲心脏病学会妊娠期心血管疾病管理指南、2019年英国国家卫生与临床优化研究所发布妊娠期高血压疾病诊断与管理指南以及国际高血压学会2020年国际高血压实践指南中认为体重指数≥35kg/m2是子痫前期发生的危险因素；2019年国际妇产科联盟（FIGO）子痫前期的妊娠早期筛查与预防指南、2019年美国妇产科医师学会（ACOG）妊娠期高血压疾病妇产科医师临床管理指南及2021年昆士兰高血压与妊娠临床指南中认为体重指数≥30kg/m2是子痫前期发生的危险因素。我国营养学家将生育年龄妇女体重指数（BMI）诊断标准定为：BMI < 18.5kg/m2为体重过低，BMI在18.5～23.9kg/m2之间属正常体重，BMI在24.0～27.9kg/m2属超重，BMI≥28.0kg/m2为肥胖。因此，中华医学会心血管病学分会妊娠期高血压疾病血压管理专家共识（2019）和中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）认为体重指数≥28kg/m2是子痫前期发生的危险因素，这可能与各个国家地区人种、经济状况、营养水平等因素存在差异有关。

三、种族及人群

已有文献报道子痫前期与种族及人群间关联性的大量证据。大样本研究提示，非裔－加勒比女性子痫前期风险升高20%～50%。南亚人种较非西班牙白人子痫前期风险升高（校正OR = 1.3，95%CI 1.2-1.4）。该风险变化反映了非孕期女性代谢差异造成的心血管疾病易感性的差异。非裔－加勒比及南亚人种均较易出现慢性高血压、糖尿病及心脏病。一项在英国伦敦进行的大规模回顾性队列研究纳入超过79 000例单胎妊娠孕妇，结果发现非裔－加勒比和南亚人种的孕妇较白人孕妇发生子痫前期的风险升高，该差异在校正其他危险因素后仍极其显著。

四、孕次

初产妇子痫前期发病风险升高已广为报道，正常妊娠，即使流产，也会使再次妊娠时该病的发生风险降低。一项系统综述指出，初产妇发生子痫前期的风险升高3倍。另一项纳入26项研究的系统性综述认为，校正孕龄、种族、体重指数等其他危险因素后初产妇子痫前期发病风险仍升高，校正OR值为2.71（95%CI 1.96-3.74）。无子痫前期史的经产妇发生子痫前期的风险下降，然而一旦受孕性伴改变，其保护效应就会消失。

五、妊娠间隔时长

妊娠间隔较长／较短均与较高的子痫前期风险相关。近期一项大型多中心回顾性研究纳入了894 479例孕产妇，其报道妊娠间隔< 12个月或> 72个月相较妊娠间隔为12～23个月时子痫前期发病风险升高，且间隔越长，发病风险越高。造成妊娠间隔短时子痫前期发病风险较高的原因尚不明确，但已提出一些假设，包括患者的社会经济状况、产后抑郁、营养不良、无法得到充分医疗保健服务等。同时，妊娠间隔时间长，可能与高龄、不孕、存在母体疾病等造成较高的子痫前期发生风险相关。当妊娠间隔时间为10年或以上时，先兆子痫的风险与未产妇大致相同。调整是否改变性伴侣、母亲年龄和分娩年份后，间隔期内每增加1年，先兆子痫的风险增加1.12倍（OR = 1.12，95%CI 1.11-1.13）。目前，国内外临床指南和专家共识比较一致的推荐妊娠间隔> 10年是子痫前期的危险因素。

六、辅助生殖

研究显示，使用辅助生殖技术（assisted reproductive technologies, ART）使子痫前期的风险增加了1倍。Martin等纳入超过100万例孕妇的队列研究发现，无论ART类型，暴露于高雌激素卵巢刺激药物的妇女患子痫前期的风险相对自然妊娠增加（95%CI 1.32-1.83），相反，接受ART的妇女如不采用高雌激素卵巢刺激药物，其子痫前期患病风险不会明显增加。在胚胎植入时，高雌激素水平可能造成胚胎着床受限，且减少子宫胎盘循环血流及重铸的子宫螺旋动脉数量。采取宫内受精的妇女，尤其是接受捐赠精子者子痫前期发病风险较高。接受体外受精患者如为供卵受精较自卵受精者子痫前期风险升高。已有证据提示，供卵受精者的绒毛外滋养细胞及基蜕膜的免疫状态改变，可能造成螺旋动脉重铸不足。

七、双胎或多胎

与单胎妊娠相比，双胎或多胎妊娠妇女发生子痫前期的风险更高。随着一次妊娠中胎儿数目的增多，子痫前期的发生风险明显增高。不仅子痫前期发生风险增加，发生子痫前期的时间更早、病情更严重。双胎孕妇与单胎孕妇相比，子痫前期发生风险增加（RR = 2.93，95%CI 2.04-4.21），三胞胎与双胎相比，风险也明显增加（RR = 2.83，95%CI 1.25-6.40），其中单卵双胎子痫前期风险更高。

八、子痫前期家族史

尽管多数子痫前期案例为散发性，仍有报道认为子痫前期存在家族易感性。相较无相关家族史者、子痫前期患者的姐妹及女儿罹患子痫前期的风险升高3～4倍。其遗传模式十分复杂且包含数个变量，其每一个变量的单独效应都较小，但综合作用下个体的易感性升高。全基因组相关性分析（genome-wide association study, GWAS）采用同胞配对分析，已发现部分可能造成子痫前期易感性的基因。受累家系的GWAS分析提示，染色体2p、2q、4p、7p、9p、10q、11q及22q与子痫前期存在关联，然而目前尚无其他研究重复上述结论。

九、子痫前期史

Hernandez-Diaz等随访了1987—2004年间初次分娩的763 795例患者的研究提示，初产妇罹患子痫前期的总体风险为4.1%，经产妇为1.7%。但当初产时存在子痫前期，第二次分娩时发生子痫前期的风险为14.7%，如既往两次子痫前期史，第三次分娩时风险为31.9%。此数据提示，初产妇子痫前期风险较既往无子痫前期经产妇高。对于经产妇，后续妊娠发生子痫前期的风险取决于是否存在子痫前期史。存在子痫前期史时，后续妊娠发生子痫前期的风险升高7～10倍。Odegard等侧重于子痫前期严重程度的研究提示，有子痫前期病史者后续妊娠出现早于孕32周的早发型子痫前期的风险是出现晚发型子痫前期的2倍。小于34孕周的早发型子痫前期的复发率为5%～17%。Langenveld等所进行包括11项研究，总计2 377例孕产妇的系统性综述提示，早发型子痫前期患者下次妊娠因再发早发型子痫前期需要在34孕周前终止妊娠的概率为8%。

十、合并症

许多孕期合并症可增加罹患子痫前期的可能性，主要包括孕期高血糖（孕前的1型/2型糖尿病、孕期发现的糖尿病、需要胰岛素治疗的妊娠糖尿病）、孕前存在的慢性高血压、肾病及自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome, APS）。2016年一项系统综述及荟萃分析评估了来自27个国家25 356 655例16孕周前孕妇的临床危险因素，提示存在慢性高血压病史的患者出现子痫前期的风险较高（RR = 5.4，95%CI 4.0-6.5），孕前糖尿病、APS、SLE、慢性肾病患者的相对风险也有增加（RR = 3.7，95%CI 3.1-4.3；RR = 2.8，95%CI 1.8-4.3；RR = 2.5，95%CI 1.0-6.3；RR = 1.8，95%CI 1.5-2.1）。孕前糖尿病与子痫前期共有多种危险因素，如高龄、初产、孕前肥胖、非白人族群、多胎等。究其原因，可能是孕前糖尿病与子痫前期两种疾病具有相同的多条致病机制，包括内皮功能损伤（如低灌注扩张）、血管生成因子失衡、氧化应激状态（总抗氧化水平低、自由基水平高）及脂代谢异常（高甘油三酯血症）。文献表明，子痫前期是未来出现2型糖尿病的一种危险因素，上述关联性在除外合并妊娠糖尿病的子痫前期患者后仍显著。孕前糖尿病与子痫前期两种疾病均与胰岛素抵抗相关，且子痫前期患者产后出现代谢综合征的风险是明显增加的。

十一、营养物质缺乏

现已发现多种营养素如白蛋白、钙、镁、锌、硒等的缺乏与妊娠期高血压疾病的发生有关。母体营养缺乏、低蛋白血症或严重贫血者，其妊娠期高血压疾病发生率增高。

1.白蛋白

高蛋白食物可以改善机体动脉血管的弹性。蛋白质中的甲硫氨基酸、精氨酸、脯氨酸、牛磺胺酸能促进钙盐排泄，起到降压作用。

2.钙

人体内钙离子是维持肾素－血管紧张素系统功能的主要离子。苟文丽教授妊娠高血压研究团队既往的研究证明：血清钙离子浓度降低时可导致肾素分泌增加，引起前列环素（PGI2）合成减少，同时血管对肾素和血管紧张素的反应性增强，血管收缩，血压升高。血钙水平降低，刺激甲状旁腺（PTH）分泌，促进钙离子跨膜内流，使血管平滑肌细胞兴奋性增强，导致血压升高。有研究对妊娠期高血压疾病孕妇和正常晚孕妇女以及非妊娠健康妇女血清钙浓度比较发现，HDP组血钙水平（1.85mmol/L±0.35mmol/L）明显低于正常晚孕组（2.26mmol/L±0.18mmol/L）和非妊娠健康妇女组（2.46mmol/L±0.25mmol/L）。并且血清钙水平随着HDP严重程度的增加而减低，妊娠期高血压血清钙浓度为2.11mmol/L±0.48mmol/L，轻度和重度子痫前期分别为1.92mmol/L±0.21mmol/L及1.70mmol/L±0.22mmol/L。妊娠期高血压疾病患者与正常晚孕妇女相比，血钙水平显著降低，血液黏度明显升高。妊娠期高血压疾病患者血钙水平与全血高、中、低黏度及血浆黏度均呈显著负相关关系，Spearman等级相关系数分别为−0.698、−0.723、−0.776和−0.824。

3.镁

人体内约含镁24g（1mol），绝大部分分布在骨骼中（约71%），其余部分主要在细胞内参加以ATP为作用底物的每个反应。仅有不足1%的镁存在于血液中。镁参与调节神经肌肉兴奋性及血管张力等。低镁可使钠、钾、钙泵活动受损，导致细胞内钙的堆积和细胞外钙的减少，激活血管平滑肌内的肌凝蛋白与肌纤蛋白，产生收缩效应，造成血压升高。

近年国内外指南将孕妇所存在的高危因素进行了风险评级划分，对于妊娠期高血压疾病患者的管理具有重要意义。其中，存在的或潜在的基础内科疾病及病理状况，包括高血压病、肾脏疾病、糖尿病、自身免疫性疾病（如SLE、APS等）为高度风险因素，既往子痫前期史、多胎妊娠和肥胖也为高度风险因素；此次妊娠孕妇存在的风险因素被认为是中度风险；低度风险是指经历过成功妊娠且无并发症者。因此，高危人群的妊娠前检查和产前检查非常重要。风险分级评估具体见表1-3-1。

（宋　青　苟文丽）

参考文献

1.CONDE-AGUDELO A, BELIZAN JM. Risk factors for pre-eclampsia in a large cohort of Latin American and Carib-bean women. BJOG, 2000, 107（1）：75-83.

2.SIBAI BM, HAUTH J, CARITIS S, et al. Hypertensive disorders in twin versus singleton gestations. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol, 2000, 182（4）：938-942.

3.BARTSCH E, MEDCALF KE, PARK AL, et al. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies. High Risk of Preeclampsia Identification Group. BMJ, 2016, 353: i1753.

4.OSTLUND I, HAGLUND B, HANSON U. Gestational diabetes and preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2004, 113（1）：12-16.

5.ALFIREVIC Z, ROBERTS D, MARTLEW V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2002, 101（1）：6-14.

6.SMYTH A, OLIVEIRA GH, LAHR BD, et al. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol, 2010, 5（11）：2060-2068.

7.ZHANG JJ, MA XX, HAO L, et al. A systematic review and meta-analysis of outcomes of pregnancy in CKD and CKD outcomes in pregnancy. Clin JAm Soc Nephrol, 2015, 10（11）：1964-1978.

8.BAWEJA S, KENT A, MASTERSON R, et al. Prediction of pre-eclampsia in early pregnancy by estimating the spot urinary albumin: creatinine ratio using high-performance liquid chromatography. BJOG, 2011, 118（9）：1126-1132.

9.NORTH RA, MCCOWAN LME, DEKKER GA, et al. Clinical risk prediction for pre-eclampsia in nulliparous women: development of model in international prospective cohort. BMJ, 2011, 342: 1875.

10.WILLIAMS PJ, BROUGHTON PF. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2011, 25（4）：405-417.

11.TIMPKA S, STUART JJ, TANZ LJ, et al. Lifestyle in progression from hypertensive disorders of pregnancy to chronic hypertension in Nurses’ Health Study Ⅱ: observational cohort study, BMJ, 2017, 358: 3024.

12.中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组.妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）.中华妇产科杂志，2020，55（4）：227-238.

13.ACOG Practice Bulletin No. 202: gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol, 2019, 133（1）：e1-1e25.

14.DAYAN N, LANES A, WALKER MC, et al. Effect of chronic hypertension on assisted pregnancy outcomes: a population-based study in Ontario, Canada. Fertil Steril.2016, 105（4）：1003-1009.

15.SCHOENAKER DA, SOEDAMAH-MUTHU SS, MISHRA GD. The association between dietary factors and gestational hypertension and preeclampsia: a systematic review and meta -analysis of observational studies. BMC Med, 2014, 12: 157.

16.YE C, RUAN Y, ZOU L, et al. The 2011 survey on hypertensive disorders of pregnancy（HDP）in China: prevalence, risk factors, complications, pregnancy and perinatal outcomes. PLOS One, 2014, 9（6）：e100180.

17.刘丹，苟文丽.妊娠期高血压疾病与营养.中国医师杂志，2017，19（09）：1299-1301.

18.苟文丽，李春芳.重视子痫前期早期干预和预防.中国实用妇科与产科杂志，2014，30（10）：737-738.

19.苟文丽，宗璐，付晶.饮食及营养干预对妊娠期高血压疾病的防治作用.中国实用妇科与产科杂志，2014，30（08）：586-588.

20.苟文丽，李春芳.如何降低子痫前期发病率及危害程度.中国实用妇科与产科杂志，2012，28（04）：243-244.