第二节 感染性疾病药学监护的方法学
一、药学监护在感染性疾病多学科协作诊疗模式中的应用
（一）多学科协作诊疗模式的定义
多学科协作诊疗模式（multi-disciplinary team，MDT）是指临床多个学科针对某个临床疾病，依托多学科团队，通过多学科讨论，重点解决患者在疾病诊断和治疗中的问题，制订最合理的规范化、个体化、连续性的综合治疗方案。英国卫生部有关MDT的定义为能够独立为某一特定患者提供诊治意见的不同学科/专业专家在特定时间（可在同一地点或通过视频、电话会议形式）共同讨论其诊治方向。
MDT模式最早于20世纪60年代由美国提出，因其鲜明的以患者为中心、个体化治疗的特点在20世纪90年代后迅速发展，最初在肿瘤诊疗领域流行。2007年，英国国家医疗服务体系（National Health Service，NHS）还颁布了关于MDT肿瘤治疗模式的法律文件，将其上升到法律高度。目前MDT模式已在欧美国家普及。
在我国，随着分级诊疗的推行，大型综合性医院针对疑难、急危重症疾病的诊疗也越来越重视开展MDT模式，旨在最大限度地发挥各专科的优势，通过多学科会诊，针对具体患者制订个体化治疗方案，提高诊疗效率和患者满意度。
（二）药学监护在多学科协作诊疗中的意义
国外早在2005年已有明确报道纳入药师在多学科协作诊疗模式（MDT）中的重要意义。美国器官共享网络章程更是明确提出药师应作为器官移植MDT指定成员。此外，药师被纳入哮喘、高血糖、癫痫、肿瘤、抗感染治疗及重症监护治疗MDT团队中，得到临床医师和患者的认可。
药师作为多学科协作诊疗团队中的一员，发挥着不可替代的作用，主要体现在关注患者用药史、慢性疾病的药物调整、药物使用剂量和疗程、药物重整、用药教育、用药风险评估及药物不良反应的预防和处理方面等各个方面。以ICU的药学监护为例，药师的参与可以减少不合理医嘱、优化治疗结果，具体包括减少不良反应发生，减少医嘱差错，改善患者镇静、感染及血栓管理结局，并且节约药物资源。此外，文献报道证实药学监护纳入MDT有利于发挥药师的能动性，让药师回归专业的职责。
（三）抗感染多学科协作诊疗模式的实施方法
抗菌药物的过度和不当使用被认为是细菌耐药性出现的主要原因并已成为目前医疗资源的重大负担。根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》，医疗机构应建立包括感染性疾病、药学（尤其临床药学）、临床微生物、医院感染管理等相关专业人员组成的专业技术团队，为抗菌药物临床应用管理提供专业技术支持，对临床科室抗菌药物临床应用进行技术指导和咨询，为医务人员和下级医疗机构提供抗菌药物临床应用相关专业培训。《国家卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》（国卫办医发〔2017〕10号）和《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》（国卫办医发〔2018〕9号）等有关文件也指出，需进一步加强感染性疾病的多学科合作，发挥多学科协作诊疗的优势，促进医院抗感染规范管理和精准治疗。
根据2016年美国《IDSA和SHEA“实施抗菌药物管理计划”指南》，抗感染多学科协作诊疗团队在实施抗菌药物管理计划（ASP）时的推荐包括：
1.推荐使用预授权和/或处方预审及反馈干预中的任意一个或组合来改善抗菌药物使用及患者预后。
2.不推荐单纯依靠说教式教育资料用于抗菌药物管理。
3.医疗机构的ASP应针对常见的感染性疾病综合征制订和实施具体的临床实践指南，以改善抗菌药物使用与患者预后。
4.对于表现有特殊感染性疾病综合征的目标性患者，建议ASP应该实施干预措施来改善抗菌药物使用与患者的临床结局。
5.推荐使用能减少抗菌药物相关艰难梭菌感染（CDI）高风险的抗菌药物管理措施。
6.建议使用一些策略[如抗菌药物暂停（time-out）、停止医嘱]来鼓励处方者对抗菌药物使用进行常规点评，从而改善抗菌药物处方质量。
7.建议在开具抗菌药物处方时将信息化临床决策支持系统（CDSS）整合进ASP中。
8.不建议将抗菌药物轮换使用作为一项管理策略。
9.建议医院开展针对氨基糖苷类抗菌药物的药动学监测并调整方案。
10.建议医院开展针对万古霉素的药动学监测并调整方案。
11.对于住院患者，ASP提倡基于药动学（PK）/药效学（PD）原理的替代给药策略，以改善患者预后、降低广谱β-内酰胺类抗菌药物和万古霉素的费用。
12.推荐ASP实施应增加合理使用口服抗菌药物作为初始治疗，并促使静脉给药及时改为口服。
13.对有β-内酰胺类过敏史的患者，建议ASP要积极进行过敏评估，必要时进行青霉素皮试。
14.建议ASP实施减少抗菌药物治疗时间至最短疗程的指南或策略。
15.为协助ASP制订经验性治疗指南，建议对抗菌谱进行分级，而不能依靠未分级的抗菌谱。
16.建议使用针对呼吸道病原体的快速病毒检测技术，从而减少抗菌药物的不合理使用。
17.在ICU疑似感染的成年患者中，建议利用连续降钙素原（PCT）检测作为ASP干预措施以减少抗菌药物使用。
18.对于侵袭性真菌病（IFD）感染风险的血液肿瘤患者，建议ASP干预结合非培养真菌标志物（nonculture-based fungal marker）以优化抗真菌药使用。
19.建议在衡量抗菌药物使用方面，治疗天数（DOT）优于限定日剂量（DDD）。
20.建议根据处方或管理方案而非采购数据来计算抗菌药物成本。
21.建议在缺乏相关条款的情况下，ASP可在医院层面为有发热和中性粒细胞减少的血液肿瘤患者制订有针对性的临床指南。
22.建议执行ASP干预措施以促进在免疫抑制患者中抗真菌药的规范使用。
依托抗感染多学科协作诊疗模式的精准治疗，国内一般由感染科医师、临床药师、微生物学专家、感染控制专家及其他感染相关的临床专家组成。医务处或医务部主要负责牵头协调，感染专家主持或参与多学科协作诊疗工作，团队依据诊治指南与规范，结合当地细菌流行病学和耐药性监测情况指导抗感染治疗实施，提供技术支持。一般出现以下情况可向MDT团队指定负责人发起或申请MDT会诊需求：感染相关的临床确诊困难（一般入院后超过3日不能确诊）或疗效不满意的疑难、危重患者；感染相关的恶性肿瘤患者；拟邀请院外专家会诊或院内多科室会诊的感染病例；出现严重并发症的感染病例；已发生医疗纠纷、医疗投诉或可能出现纠纷的感染病例。
抗感染MDT精准治疗的一般实施过程见图1-2。MDT团队接收需求，组织相关会诊人员进行会诊，会诊组长由感染专家担任，组织会诊科室须提前做好会诊准备。受邀会诊专家需按时到达会诊地点，认真负责完成会诊工作。会诊后，应及时书写院内会诊记录，并登记。应将会诊意见及执行情况在病程记录中详细记录。医务部不定期对会诊执行情况进行抽查，对不按规定执行的科室或个人进行通报批评。感染相关专业临床药师作为抗感染多学科协作诊疗模式的重要一员，除开展多学科会诊制订个体化方案外，还可通过实施药学监护包括参与药学查房、患者教育、治疗药物监测、药物相互作用与药物不良反应观察等，保证感染患者得到最优化、最有效和最安全的药物治疗。
（四）典型案例
1.病史摘要
患者，男，75岁，体重56kg。
现病史：患者约1个月前出现右上腹不适，伴皮肤、巩膜发黄，腹部CT示“胆囊增大并密度增高，胆总管及肝内胆管局部扩张，胆石症考虑”。2018年1月14日于当地医院行“胰十二指肠切除术”，术中病理报告“十二指肠乳头腺癌”。术后8小时患者出现发热、气急、休克、少尿，因呼吸衰竭气管插管后转入ICU治疗，入住ICU后予机械通气，大量液体复苏，去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺维持血压，无尿，肌酐375µmol/L，行连续性肾脏替代治疗（CRRT），考虑腹腔感染选择哌拉西林/他唑巴坦3.375g q.8h.治疗，腹腔引流液及痰培养示大肠埃希菌[超广谱β-内酰胺酶（ESBL）+]，治疗4日无改善，2018年1月19日家属要求转上级医院治疗。
体格检查：体温38.0℃，心率108次/min，血压117/55mmHg，中心静脉压（CVP）15mmHg（去甲肾上腺素微泵维持），正压通气，氧合指数＜150mmHg，皮肤、巩膜中度黄染，腹胀，手术切口未见红肿，肠鸣音未闻及，躯干和双下肢重度凹陷性水肿，APACHEⅡ评分32分，死亡率预测85%。
实验室检查：血常规示WBC 12.9×109/L，N% 93.1%，PLT 71×109/L，Hb 9.0g/dl；肝功能示ALB 23.7g/L，GPT 59U/L，GOT 72U/L，TB 154µmol/L，DB 124µmol/L；肾功能示无尿，Cr 296µmol/L；其他指标示PCT 25.5ng/ml，CRP 235.1mg/L。
辅助检查：腹部CT检查提示惠普尔术后改变，腹盆腔大量积液，左侧腹股沟区结节灶，考虑局部静脉瘤样扩张可能，胸腹壁皮下水肿。
入院诊断：①胆管癌Whipple术后；②腹腔感染（吻合口瘘？）；③感染性休克？心力衰竭（高容量）？④急性肾衰竭；⑤急性肝功能不全；⑥肺炎，呼吸衰竭。
图1-2 抗感染MDT实施流程
2.入院治疗
抗感染治疗：注射用亚胺培南/西司他丁钠0.5g iv.gtt q.6h.，利奈唑胺葡萄糖注射液0.6g iv.gtt q.12h.；护胃、化痰、退黄、降酶、营养支持等药物治疗；机械通气、CRRT等其他治疗。
3.组织第1次多学科协作讨论
讨论问题：为何病原菌为大肠埃希菌且对哌拉西林/他唑巴坦敏感的情况下抗感染治疗效果不佳？当前抗感染治疗的方案是否合适？
ICU临床专家意见：患者存在严重的高容量，表现为水肿、高CVP，导致脏器有效灌注反而不足，并且高血容量可能导致抗生素有效浓度不足，影响抗感染效果；患者腹腔感染明确，目前吻合口瘘证据不足，但必须尽量保持引流充分。
感染专家意见：患者目前术后腹腔感染继发感染性休克，腹腔引流液培养到大肠埃希菌应被认定为致病菌。在选择敏感抗菌药物哌拉西林/他唑巴坦的情况下感染控制不佳的可能因素包括：①药物剂量过低，不能达到理想的PK/PD目标；②腹水包裹、引流不畅；③需要排查腹腔外部位感染，如尿路、导管相关感染等；④要注意哌拉西林/他唑巴坦不敏感菌株混合感染，如肠球菌。
对于继发感染性休克的产ESBL大肠埃希菌感染，在第一时间选择碳青霉烯类抗生素抗感染能够提高患者的生存率，因此同意该患者目前使用的亚胺培南治疗方案。另外，亚胺培南能够很好地覆盖肠杆菌科细菌及厌氧菌。从病原体角度来看，在术后腹腔感染、哌拉西林/他唑巴坦暴露后，亚胺培南不能覆盖的病原体主要为耐药革兰氏阳性菌，结合患者病情危重，可以考虑选择敏感药物覆盖肠球菌。除抗菌药物使用外，更为重要的是保持持续腹腔引流通畅并反复培养寻找病原菌证据。
微生物学专家意见：患者入院后B超引导下腹腔引流液培养仍提示大肠埃希菌，再次确认大肠埃希菌为主要致病菌，建议后续留取引流标本时注意消毒防止采样过程中污染，如需更换引流管，建议引流管末端同时送培养。除大肠埃希菌外，手术后腹腔感染的病原体还需考虑屎肠球菌，且屎肠球菌对氨苄西林的耐药率高达91%，提示亚胺培南经验性覆盖有肠球菌感染风险的术后腹腔感染存在较大的风险，从体外药敏试验角度来看，万古霉素或利奈唑胺为更佳选择。
临床药师意见：哌拉西林/他唑巴坦在腹腔组织中的浓度受到CRRT、补液稀释，导致药物的表观分布容积增加及药物的组织分布等受到影响。重症感染的哌拉西林/他唑巴坦PK/PD指标为%T＞4MIC者＞50%，患者的腹腔引流液培养为大肠埃希菌，哌拉西林/他唑巴坦的MIC=4mg/L、4MIC=16mg/L。CRRT时，如哌拉西林/他唑巴坦4.5g q.6h.给药，%T＞4MIC=100%；3.375g q.8h.给药，%T＞4MIC=75%。患者前期补液10L，表观分布容积增加导致%T＞4MIC降低至53%；哌拉西林/他唑巴坦在腹腔中的浓度约为血药浓度的50%，%T＞4MIC进一步可能降低至26.5%。以上推测表明该患者初始哌拉西林/他唑巴坦给药剂量不足、PK/PD未达标是造成患者初始抗感染失败的原因之一，重症感染早期建议给予充足的抗生素剂量治疗。
亚胺培南为小分子药物，呈水溶性（Vd=23.87L），以原型经肾脏排泄，药物清除受CRRT影响。重症感染的亚胺培南PK/PD指标为%T＞4MIC者＞40%。患者的腹腔引流液培养结果为大肠埃希菌，MIC=1mg/L，4MIC=4mg/L。在CRRT时，亚胺培南0.5g q.8h.给药，%T＞4MIC为39.85%；0.5g q.6h.给药，%T＞4MIC为68.74%。由于亚胺培南在腹腔中的药物浓度为血药浓度的77%~150%，因此以0.5g q.6h.剂量给药，PK/PD可完全达标。用药过程中应监护亚胺培南的中枢不良反应，如抽搐、烦躁等。
腹腔肠球菌感染选用万古霉素或利奈唑胺治疗，主要考虑2个因素：①药物的腹腔组织分布浓度。②肾损伤发生率。由于腹腔组织浓度为利奈唑胺（61%）＞万古霉素（20%），而肾损伤发生率为利奈唑胺＜万古霉素，因此建议该患者选用利奈唑胺治疗腹腔肠球菌感染。利奈唑胺的剂量选择主要考虑CRRT对药物清除的影响及PK/PD是否达标。利奈唑胺主要通过肝脏排泄，CRRT时利奈唑胺的清除率增加约10%，影响较小。利奈唑胺的PK/PD指标为%T＞MIC覆盖整个给药间隔。参考该医院的屎肠球菌MIC90为2mg/L，利奈唑胺在中国患者的谷浓度约为1.9mg/L，折算后%T＞MIC=93%，覆盖大部分给药间隔。由于利奈唑胺的腹腔浓度约为血药浓度的61%，以0.6g q.12h.给药，PK/PD可能不达标。但考虑到经验性治疗，屎肠球菌的MIC未知，继续选择0.6g q.12h.的给药剂量。利奈唑胺的主要不良反应为骨髓抑制，用药过程监护患者的血小板计数等。
4.组织第2次多学科协作讨论
讨论问题：患者入院后7日出现腹腔出血，引流液淀粉酶显著增高、血红蛋白明显下降，考虑出现迟发性吻合口瘘。外科认为无法修补，建议加强引流及对症治疗。出现吻合口瘘后，感染再次加重，CRP、PCT、胆红素持续升高（升高至216µmol/L）。腹腔引流液提示耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌，仅对替加环素敏感，需进一步明确患者的后续抗感染治疗方案如何调整。
感染专家意见：目前感染部位主要为腹腔，且因为肠瘘存在，感染控制极其困难。亚胺培南使用后感染好转，目前腹腔引流液培养为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌，应为本次腹腔感染的致病菌。根据药敏试验结果，替加环素替代亚胺培南可以作为治疗选择，但希望得到替加环素的MIC，以更科学地根据PK/PD调整替加环素的使用剂量。替加环素对肠球菌等革兰氏阳性菌同样敏感，建议停用利奈唑胺。患者术后2周、肠瘘、广谱抗生素使用2周，这些因素都是念珠菌感染的高危因素，且患者病情极其危重，从充分治疗的角度建议在替加环素的基础上加用抗真菌药覆盖念珠菌，结合患者肝功能不全可以考虑选择卡泊芬净。
微生物学专家意见：同意肺炎克雷伯菌为致病菌的判断，替加环素对该菌的MIC为1µg/ml。有文献认为，对MIC偏高的革兰氏阴性菌，需要考虑替加环素加量使用，但需结合患者的具体情况决定。
临床药师意见：该患者的替加环素剂量选择需考虑下列因素对PK/PD指标的影响，包括CRRT、中至重度肝功能不全及体重等。①CRRT的影响：替加环素主要通过肝脏代谢，CRRT时超滤率为15%~17%，无须调整剂量；②肝功能不全的影响：该患者黄疸较高，中至重度肝功能不全，药物排泄可减少25%以上，因此剂量需减少约25%以上；③体重的影响：中国患者的平均体重低于欧美患者，替加环素达稳态50mg给药后，中国患者的AUC＞西方患者的AUC（10.36mg/ml.min vs 4.7mg/ml.min）。腹腔感染时替加环素的PK/PD目标值为AUC0~24/MIC＞6.96，以50mg给药，患者的AUC0~24/MIC推测=（10.36/0.75）/1=13.81。因此，剂量建议为首剂100mg，维持剂量50mg q.12h.。
腹腔念珠菌感染可选用棘白菌素类治疗，如卡泊芬净。卡泊芬净主要经肝脏代谢后排泄，因此CRRT的肾衰竭患者无须调整剂量，但中至重度肝功能不全时需减少50%的给药剂量。因此该患者的剂量建议为首剂70mg，维持剂量35mg/d。
二、循证药学在感染性疾病药学监护中的应用
循证药学是循证医学的理念与方法在与药学学科自身需求和特点结合后所产生的一个分支学科。狭义的循证药学亦可称为“循证临床药学”，应是一种临床药学的循证实践过程，指药师在药学实践过程中，慎重、准确和明智地应用当前最佳证据，与临床技能和经验相结合，参考患者意愿，作出符合患者需求的药学服务过程。它涉及患者药物治疗的各个环节，包括药物调剂、制剂及临床药学等工作。而广义的循证药学实践活动和研究范畴涉及药物研发、生产、流通、储存、使用、管理及药学教育等过程中的问题、干预、效果和持续改进。循证药学将当前最佳研究证据、药师的专业技能和经验与患者意愿三者完美结合，药学研究者应尽快完成循证药学概念的界定和内涵探讨，建立和完善循证药学知识体系和实践模式，推动循证药学学科发展。
循证药学资源分布在大量的医学信息资源中，如何在海量的信息资源中获取可用于临床决策的参考内容是临床药师需要掌握的技能。2001年，海恩斯（Haynes）最早提出循证医学资源分布的“4S”（studies，syntheses，synopses，systems）模型，将循证医学资源分为4类；随着循证实践的不断深入和循证医学资源的不断丰富，该模型2006年变为“5S”（original single studies，syntheses，synopses，summaries，systems）模型，到2009年成为最新的“6S”（studies，synopses of studies，syntheses，synopses of syntheses，summaries，systems）模型。
“6S”模型将循证医学资源分为6类，从下至上分别为：①数量庞大的原始研究是信息资源基础（例如PubMed、Embase、CINAHL、PsycInfo）；②原始研究摘要是对原始研究的评价（例如EBM Journal、ACP Journal Club）；③综合原始研究论文的系统评价是可靠的实证资源（例如Cochrane Library、Clinical Queries）；④系统评价摘要是专家对系统评价进行的述评（例如Health Evidence，DARE）；⑤证据总结是由专家评估撰写的循证医学信息总结，综合现有证据，提纲挈领地给出解决临床问题的要素（例如UpToDate、DynaMed、Clinical Evidence、Clinical Practice）；⑥计算机决策支持系统与电子病历系统相连，向临床从业者实时提供与患者疾病相关的所有最佳证据，供其在制订医疗决策时参考。
（一）药学信息资源
20世纪90年代末，随着互联网及数字化信息存储方式的升级，出现数个高质量的循证医学数据库，为临床用户查找、使用证据带来福音。根据目标问题导向，可分为临床问题解决型和科研文献检索型两大类。前者便于解决实际临床问题，后者更倾向于科学研究或基础文献查询。
1.临床问题解决型
（1）UpToDate：
UpToDate（https://www.uptodate.com/contents/search）是由美国的3名医学博士Dr. Burton、Dr. Rose和Dr. Rush于1992年创建的，现在隶属于荷兰威科（Wolters Kluwer）出版集团。UpToDate涵盖20多个医学领域的1万多个医学主题，每个主题之下划分有更细的专业类别。目前UpToDate用户遍布全球158个国家，包括近70万临床医师、药师和患者用户人群，用户每月通过UpToDate查询临床问题多达1 800万次。
UpToDate的理念首先是给临床医师、药师提供即时、循证的临床医药信息，快速解答临床专业人员提出的相关临床疑问，并提供临床治疗建议，以协助医师、药师进行诊疗上的判断和用药决策；其次是给患者提供更好的医护信息，帮助患者了解身体健康状况及相关疾病的卫生保健信息。此外，UpToDate还为临床医师、药师、护理人员及患者提供继续教育服务。
（2）ClinicalKey：
ClinicalKey（原MD Consult）（https://www.clinicalkey.com/.）是由全球最大的医学出版集团爱思威尔（Elsevier）于1997年出版发行的临床医学在线咨询平台，为医疗保健专业人员提供权威和不断更新的循证临床信息资源。其内容涵盖15个学科领域的1 000多个临床实践指南和15 000多个患者教育讲义。目前ClinicalKey在全球有超过2 000家卫生机构和95%的美国医学院校订阅，是医学教学、科研和临床工作的高效资源配置方案数据库。
ClinicalKey主要通过支持最佳临床方案，培养医师有效的决策能力，帮助医师合理利用资源、改善流程，提高临床检查效率，并通过循证治疗方案达到最佳治疗效果。同时它还提供即时、人性化的关于评估、诊断、临床管理、预后和预防的最新信息。
（3）Clinical Evidence：
Clinical Evidence是由《英国医学杂志》（BMJ）出版集团于1999年正式推出的循证临床实践资源。2007年BMJ出版集团对Clinical Evidence进行全面改进，并于2009年推出其升级版Best Practice数据库。升级版数据库不仅完全整合了Clinical Evidence中的临床诊疗证据，还增添了由全球知名权威学者和临床专家执笔撰写，以个体疾病为单位，涵盖基础、预防、诊断、治疗和随访等各个关键环节的内容，并收录了660多个临床主题、3 250余种治疗方法及3 000多项诊断性检测和4 000多篇诊断和治疗指南。
Clinical Evidence主要是为临床医师提供不同疾病病症的概述，以及用于该病症预防和治疗干预手段的优缺点总结，同时还强调支持特定干预手段的最佳可得证据，重点在为患者带来最佳诊断和治疗结果。
（4）DynaMed：
DynaMed（http://dynamed.ebscohost.com/about/about-us）最初是由美国的卫生保健专业医师Dr. Brian S. Alper在校期间创建的。2005年，DynaMed被EBSCO出版集团收购，凭借EBSCO的大量的文献全文服务和强大的综合检索功能，DynaMed迅速得到快速发展。2011年，DynaMed与加拿大McMaster大学卫生信息研究所合作，借助其强大的方法学团队优势，DynaMed再次实现跨越式发展，截至目前已经涵盖超过3 200个临床主题证据总结。
DynaMed主要致力于搜集和凝练临床医师需要的最佳知识和信息，每个主题都涵盖某一个领域的所有信息，主要包括疾病的一般情况、病因和该疾病的危险因素、并发症、预后、治疗措施等。
（5）Micromedex：
Micromedex（http://www.micromedex.com/pharmaceutical）临床循证医药学数据库提供实时且正确的药物信息、疾病信息、毒物信息、传统医学信息，以及对患者的卫生教育信息等，广受全球90多个国家的9 000多个医疗组织机构医疗人员的信赖。Micromedex Health Care Series（HCS）系列产品可区分为五大类：
1）Drug Information（药物咨询数据库）：
提供使用者药品的详细咨询服务，其中包含药品介绍、使用剂量、药物相互作用等。
2）Disease Information（疾病医学数据库）：
提供医学上常用的一般疾病与急性、慢性疾病的实证医学相关信息，资料包括常见与特殊的临床症状、检验结果和用药须知。
3）Toxicology Information（毒物医学数据库）：
提供药品的毒性分析并提供详细的处理步骤及治疗方法。
4）Complementary & Alternative medicine Information（另类医学数据库）：
此系列涵盖补充食品医学、食疗、民间疗法及对患者的患者教育资料，以相关的医学报道方式说明，并提供病患相关的医疗教育信息。
5）Patient Education Information（患者教育数据库）：
提供患者关于疾病和用药的常识，以及长期医疗照顾的须知。
（6）Lexicomp：
Lexicomp（http://www.wolterskluwercdi.com/lexicomp-online/）数据库始建于1978年，由美国Lexicomp公司开发，2011年被威科集团旗下的威科医疗（Wolters Kluwer Health）收购。Lexicomp数据库的内容覆盖药物应用、疾病诊断、疾病治疗、实验室检查、护理、患者用药信息普及等多个方面。Lexicomp数据库的主要内容有①药物信息数据，包括老年人用药、儿童用药、牙科用药、天然药物、药物与营养损耗及各科核心药物；②临床诊断信息，包括诊断指南、内科医学指南、感染性疾病数据、毒物与毒理学和实验室检测值；③原料药信息；④附加功能，包括患者用药信息普及、药物资讯及图示、药物相互作用检索。
Lexicomp数据库采用实时更新机制，由编辑人员对指定信息进行不间断的追踪与监测，并及时对内容进行评价与编辑。Lexicomp Mobile Apps在医药行业中是独一无二的，与登录Lexicomp Online在线获得的医药信息基本相同。用户可以访问20多个数据库，其中包括有关药物、天然产物、药物相互作用、用药剂量计算等多个方面及时、深入的信息。
Lexicomp Mobile Apps的特点如下：提供其他药物信息应用程序没有的独特功能，如药物基因组数据库、配伍禁忌、药物短缺信息、患者用药信息普及等，用户可以轻松地通过其设备发送电子邮件或打印资料，以及通过自定义功能重新排列数据库与专题字段等。访问内容可直接存储在设备上，即使在信号弱或无互联网连接的状态下，用户也可以快速得到解决方案。适用于平板电脑和智能手机，包括iPad、iPhone、iPod touch及Android设备。
（7）Medscape：
Medscape（https://www.medscape.com/）是美国知名医疗网站WebMD旗下的医疗资讯子网站，其在iPhone和iPad上推出同名官方APP。通过这一免费APP，医务工作者们可以随时随地获取来自Medscape官方网站和其他知名网站健康频道每日更新的医学新闻，紧跟医疗研究高速前进的步伐。此外，Medscape还可以作为临床信息查询工具，提供超过8 000种厂家的处方药、非处方药、中草药、生物制剂的信息查询，可以快速查询药物相互作用，并对各种疾病、症状、操作规范等提供参考资料。Medscape中可以查询几千篇专家医师的真实病例文章、图片和超过600段操作视频。丰富、权威的文字加之图片、视频及图表，可以让用户“全方位”地获得所需的信息。同时，医学继续教育资源（continuing medical education，CME）也是Medscape的一大亮点。CME包含32个专业领域，医务工作者可以通过参与继续教育活动提高专业水平，通过考试后还可以获得包括美国医学协会医师认可学分系统（AMA PRA）、美国护士认证中心（ANCC）等不同认证机构的学分。
（8）Drugs.com：
Drugs.com（https://www.drugs.com/）是访问量较大、独立的医学信息网站，为消费者及医护人员提供独立、客观、全面及最新的资讯，并以清晰及简洁的格式提供。Drugs.com药物信息数据库由四家独立的领先医疗信息供应商提供支持，包括Wolters Kluwer Health、美国卫生系统药师协会（American Society of Health System Pharmacists）、Cerner Multum和IBM Watson Micromedex。由这些资源编辑的单个药物（或药物类）内容由Drugs.com进行同行评审和发布。Drugs.com也发布其他来源的健康内容，如Harvard Health Publications、Mayo Clinic及Animalytics。“News”和“FDA Alerts”部分来自标准行业新闻稿、报纸、在线新闻网站、医学期刊和FDA。网站包括Pill Identifier、Interactions Checker、FDA Alerts及New Drug等模块。此外，尚有手机APP Drugs.com便于安装使用。
（9）Sanford Guide热病：
“Sanford Guide热病”系列，特别是Sanford Guide：Antimicrobial Therapy（《热病：桑福德抗微生物治疗指南》）对于抗感染从业人员来说是必备的案头书，书中涵盖各系统器官感染性疾病的常见病原体、传播途径、诊断要点、备选治疗方案、药物不良反应、应用注意事项及预防用药等，并辅以有关文献来体现循证医学；涉及的病原体有细菌、真菌、寄生虫和病毒等；提供抗感染药物的药效和药理学特性，使得临床用药更加安全、有效；针对临床中的一些特殊用药情况也给予有针对性的治疗方案，如肝肾功能损害患者用药、妊娠期用药和儿童用药及预防性用药。与中文翻译版每年1次不同，手机版APP每3个月更新1次，引文备注可直接下载，更加直观、方便。目前Sanford Guide手机端APP包括Antimicrobial Therapy、HIV/AIDS、Hepatitis、Collection Lederman's Pocket Guide 5个独立的APP端口，方便用户根据需求选择。
（10）LactMed：
LactMed是美国国家医学图书馆（U.S. NLM）旗下数据库TOXNET的子库之一，全称是药物与哺乳数据库。LactMed收录了药物和一些可能有母乳暴露的化学物质的相关信息，主要包括药物的使用总结、药物的水平（包括乳母乳汁和乳儿血清或尿中的浓度）、对乳儿的影响、对哺乳的影响、替代药物和其他基础信息。LactMed的所有数据均由研究文献综述而来，也列出全部参考文献供进一步查证。LactMed同时提供免费的PC端网页版和手机APP查询端，检索非常方便。另外，LactMed数据库每月更新1次，但每个药物的信息都有提供更新时间。
（11）InfantRisk Center：
InfantRisk Center（婴儿风险中心）是由（Medications and Mothers′ Milk（《药物与母乳喂养》）的作者Thomas Hale教授创立的一个免费的数据申报与查询资源库，该中心是一个国家级妊娠期和哺乳期药物安全性研究和咨询中心。每年该中心的咨询量超过10 000个，他们也从中找到许多相关的研究课题，并依托这个中心展开许多药物安全性的临床研究。在InfantRisk Center这款APP上可以查询到处方药与非处方药在不同妊娠期和哺乳期的使用推荐等级与证据分级及相关药理学参数，为妊娠期和哺乳期患者用药提供更多的证据参考。
（12）PK-PD Compass：
PK-PD Compass由临床药理学研究所（ICPD）开发，该研究所是全球应用药理学的领导者。PK-PD Compass是一款移动TDM调整软件，可帮助临床医师作出更好的抗生素决策。通过使用手机版PK-PD Compass，可提高抗生素管理水平。根据内部嵌合的PPK数据进行数据录入，就可以获得个体化的抗感染药物TDM调整或使用推荐原则，从而帮助医务人员在获得病原体敏感性信息之前，根据不同的患者情况进行血药浓度和给药剂量的运算，以提供精准的用药方案及调整方案。目前国内也有类似的软件开发，如可以计算万古霉素的SmartDose等。
（13）用药助手：
“用药助手”是丁香园旗下面向医师群体的专业应用，医师可用来查询药品说明书、查看用药指南摘要及全文，且使用常用医学计算工具，还可以查询药品的妊娠期和哺乳期分级。目前已收录上万种药品说明书、上千种临床用药指南，可通过商品名、通用名、疾病名称等迅速找到药品说明书内容。“用药助手”分为普通版和专业版2个版本，其中普通版涵盖大部分常用药品，能够基本满足药物信息查询的需要，但对于小部分专业版药品，“专业用药指南”“医学计算工具”等功能需要付费激活专业版才能使用。用药助手网页版的网址为http://drugs.dxy.cn/。
（14）用药参考：
“用药参考”是医脉通旗下一款涵盖海量药品信息的手机APP，功能特点类似于“用药助手”APP。“用药参考”分为标准版和专业版2个版本，标准版具有软件的核心功能，只要是医脉通用户均可免费使用。专业版授权软件的全部功能，需输入激活码方可由标准版升级为专业版。此外，用药参考除具有手机版APP及网页版外，尚有电脑版软件和医院版。用药参考网页版的网址为http://drugs.medlive.cn/index.jsp。
（15）National Institute for Health and Clinical Excellence（NICE）：
英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）作为非部属公共机构，一方面在职能上要对其发起人—英国卫生与社会保障部负责，另一方面在机构运行上又独立于政府，其指南和推荐意见的开发也都是由各个独立的委员会来完成的。根据法律规定，NICE负责基于当前最佳证据给出用于指导医疗、公共卫生或社会服务等各个领域的决策制订的系统意见。其开发的指南包括五大类，即医疗技术指南（medical technologies guidance）、诊断评价指南（diagnostics assessment guidance）、技术评估指南（technology appraisal guidance）、干预性操作指南（interventional procedure guidance）及高度专业的技术评估指南（highly specialist technology evaluation guidance）。除技术评估指南和高度专业的技术评估指南强制要求行政部门给予财政支持外，NICE的其他指南的开发并非是强制性的。医务人员在诊疗实践中仍然需要充分考虑NICE的推荐意见，但NICE的指南意见不会凌驾于医师的个人临床决策和患者意愿之上，而只是要求对任何与指南意见不同的处理都应通过书面形式报告其原因（https://www.nice.org.uk/guidance）。此外，NICE尚有“Evidence search”模块，可以搜索在健康、社会保健和公共卫生领域经过挑选的权威证据（https://www.evidence.nhs.uk/）。
（16）Guidelines International Network（GIN）：
国际指南协作网（Guidelines International Network，GIN）（https://g-i-n.net/）是一个由参与制订和使用临床实践指南的组织和个人组成的非营利性国际协会。GIN旨在通过支持国际合作，促进有系统地制订临床实践指南并将其应用于实践，从而提高卫生保健质量。其内嵌世界上最大的国际指南图书馆之一，并进行定期更新GIN成员的最新信息，包含超过6 500份临床实践指南（截至2019年2月）。
（17）National Guideline Clearinghouse（NGC）：
美国国立临床诊疗指南数据库（National Guideline Clearinghouse，NGC） 是由美国卫生保健研究和质量机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）、美国医学会（American Medical Association，AMA）和美国卫生健康计划协会（American Association of Health Plans，AAHP）于1988年联合创立的一个提供临床实践指南和相关证据的免费数据库。
（18）临床指南：
“临床指南”是医脉通旗下的一款汇集国内外最新临床指南及专家共识和推荐意见的指南数据库，提供30个临床科室的国内外最新临床诊疗指南，如用药指南、肿瘤指南、心血管指南、指南解读和指南翻译版等。目前已收纳国内外指南18 000余份，大部分指南是免费下载的，有一部分指南需要付费，是临床医师及临床药师常用的一款APP，十分便捷。临床指南网页版的网址为http://guide.medlive.cn/。
2.科研文献检索型
（1）Cochrane Library：
1992年以流行病学、内科学专家Archie Cochrane命名的Cochrane中心在英国牛津大学成立，1993年成立Cochrane协作网。1997年我国卫生部（现国家卫生健康委员会）正式批准由华西医科大学（现四川大学）筹建中国循证医学中心（也称中国Cochrane中心），1998年12月中国Cochrane中心被国际Cochrane协作网正式批准为注册的Cochrane中心之一。通过电子邮件、光盘、软盘、因特网发表Cochrane系统评价数据库资料—Cochrane Library（http://www.thecochranelibrary.com）。该数据库是以医护人员为对象，提供高质量的系统评价。该数据库专为临床医务工作者设计，充分考虑到他们的职业特征，因此是循证医学重要的信息源。
Cochrane Library主要包括①The Cochrane Database of Systematic Reviews（CDSR或Cochrane Reviews、Cochrane协作网系统评价数据库）：CDSR收录Cochrane协作网的50个系统综述专业组在统一工作手册指导下制作的系统评价，包括系统评价全文和研究方案计划书（protocols），评价几乎涵盖临床医学各专业；②Cochrane Central Register of Controlled Trials/CENTRAL（Cochrane临床对照试验资料库）：包括由全世界的Cochrane协作网成员从有关医学杂志、会议论文集和其他来源中收集到的单个随机对照临床试验；③Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness/DARE（疗效评价文摘库）；④Cochrane Review Methodology Database（Cochrane系统评价方法学数据库）；⑤About Cochrane Collaboration（Cochrane协作网信息）。
（2）PubMed：
PubMed（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/）是美国国立医学图书馆（National Library of Medline，NLM）建立和维护的基于Web平台的生物医学文献检索系统，使用《医学主题词表》（Medical Subject Headings，MeSH）作为主题标引工具。随着循证医学的发展，PubMed也做了相应调整，如将“Randomized Controlled Trails”和“Evidence-Based Medicine”提升为主题词，而不再归于“Clinical Medicine”，从而能够全面准确地反映临床医学研究成果和数据。在PubMed的辅助功能区，还提供针对专门主题进行检索的选项，如系统评价Find Systematic Reviews用于检索系统评价（systematic reviews）、meta分析（meta-analyses）、临床试验评论（reviews of clinical trials）及循证医学（evidence-based medicine）方面的文献。
（3）Embase：
Embase（https://www.embase.com/）是Elsevier推出的生物医学和药理学文摘数据库，使用Emtree医学主题词表进行标引。Embase的生物医学记录与Medline特有的记录相结合，覆盖95个国家和地区的8 500多种期刊论文的文摘信息，尤其收录大量欧洲和亚洲的生物医学和药理学期刊。其中药物检索（Drug Search）、疾病检索（Disease Search）及设备检索（Device Search）是Embase的特色检索功能，直观的检索途径有助于用户更有针对性地进行医学文献检索。2017年Embase对检索途径及功能方面做了调整和升级，新增加了循证医学（PICO）和药物安全警示导引（PV Wizard）2种检索途径，其模块化的检索步骤不仅操作简单，更为用户检索相关临床文献提供检索思路及检索策略。
（4）Ovid：
Ovid数据库（http://ovidsp.ovid.com）由美国Ovid Technologies公司开发，现在为全球最大的数据库出版公司之一，提供大量的一次文献、二次文献摘要及全文收费服务，在生物医学方面整合包括Medline、Embase、Evidence-Based Medicine Reviews（EBMR）等多个数据库，使用同一检索平台，实现对不同数据库同时检索的功能，在此着重介绍EBMR。
EBMR是医药及医学相关研究人员研发的资料库，收录1991年至今医学领域具有临床实证的基础资料。临床实证医学评论资料库汇集重要的临床实证（或称证据医学）文献，供临床医师、研究者使用，数据主要源自ACP Journal Club、CDSR、DARE和CENTRAL共4个资料库。在Medline数据库中可将检索范围限制在EBM（循证医学）之资料，直接从Medline连接到EBMR数据库，也可从EBMR数据库连接到Ovid全文期刊数据库系统。使用者可查询Cochrane Collaboration之主题分类进行专业主题检索，以取得各主题的最新医学信息。收录年限为1991年至今，每季更新。
（5）Trip medical database：
Trip medical database是循证医学领域的强大网站，是1997年开发的一站式循证医学搜索引擎（http://www.tripdatabase.com/）。主要收录75个以上高质量的医学信息资源，包括CDSR、DARE、NGC、Evidence-Based Medicine、Patient Oriented Evidence that Matters（POEMs）及主要的医学期刊论文，如《英国医学杂志》《美国医学会杂志》和《新英格兰医学杂志》等，提供特色的PICO检索模式。
（6）万方数据知识服务平台：
万方数据库（http://www.wanfangdata.com.cn/index.html？index=true）是由万方数据公司开发的，涵盖期刊、会议纪要、论文、学术成果、学术会议论文的大型网络数据库。其中万方期刊集纳理、工、农、医、人文五大类70多个类目共7 600种。万方会议论文是国内唯一的学术会议文献全文数据库，主要收录1998年以来国家级学会、协会、研究会组织召开的全国性学术会议论文，数据范围覆盖自然科学、工程技术、农林、医学等领域，是了解国内学术动态必不可少的帮手。此外，万方收录的文档清晰度较中国知网和维普数据库高。
（7）中国知网：
中国知网（https://www.cnki.net/）是全球最大的中英文信息资源整合平台，融合全球65个国家和地区的3万多家合作机构的各类文献、图片、视频、数据、资讯等内容资源，涵盖科研、教育、政务、农业、医药、健康、工业、经济等各大领域，总文献量约3亿多。由于中国知网由多家部委牵头支持，共同参加，所以权威性较强，收录的期刊数量也较多。
（8）维普数据库：
维普数据库（http://www.cqvip.com/）是重庆维普资讯有限公司所建立的中国第一个中文期刊文献数据库，也是中国最大的自建中文文献数据库。维普数据库是收录时间最久的一个中国学术网站，但是收录文档的清晰度较差。
除上述循证医学或药学相关数据库和网站外，尚有一些药物注册监督机构网站如中国国家药品监督管理局、美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）等官网，以及学术机构和协会网站如美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）。根据相关临床问题，可选择相关专业的网站，以获取更多证据。
循证数据库临床应用总结见表1-5。
表1-5 循证数据库临床应用总结
续表
（二）药学信息检索技巧
1.药品用法及药动学性质
常用的有《中国国家处方集》《马丁代尔药物大典》、AHFS Drug Information、Physicians′ Desk Reference、Drug Facts and Comparisons及前述数据库等，在这些大型工具书或数据库中均能查到详细的药品用法用量及药动学（吸收、分布、代谢、排泄）参数。针对抗感染药物，还可以选择Kucers′ the Use of Antibiotics，最新版本为2018年出版的第7版。
2.药物不良反应
Meyler’s Side Effects of Drugs（《麦氏药物副作用》）是美国药物不良反应方面的权威著作，有完备的索引；Side Effects of Drugs Annual（《药物副作用年鉴》）更新较快，时间差小；还有药物对妊娠和哺乳影响方面的专著Drugs in Pregnancy and Lactation，详细汇总妊娠期及哺乳期的用药关注点，并结合FDA药物妊娠期风险级别，对收录的每个药物作出安全等级划分；Micromedex、UpToDate、DynaMed等数据库也收录药物妊娠风险级别及哺乳风险级别等安全性信息，并附有文献报告、临床治疗管理、参考文献等循证医学数据。
3.药物相互作用及配伍禁忌
Handbook on Injectable Drugs是ASHP编写的专门针对静脉药物配伍相容性和稳定性的权威工具书，且体内外配伍均有文献数据支持，内容非常丰富。目前已有此书网页版本和APP版本，方便临床查询使用。
4.患者教育资料
一般来说，好的药品说明书会含有患者用药指导内容（patient instruction），国外有的药品还会附带给医师和患者的2份说明书，帮助患者更好地了解用药注意事项；国内也有各种患者用药科普读物。如UpToDate、Lexicomp数据库中的每个药物项下均有“Patient Education”一栏，用通俗的语言说明药物用途和具体用药注意事项。我国MCDEX、用药参考等合理用药信息支持系统也都设立“用药教育”一览，便于专业人员和患者查询。
三、治疗药物监测在感染性疾病药学监护中的应用
（一）抗菌药物治疗药物监测指征
临床上，患者对当前给药方案的生理学、药理学反应由若干因素决定，主要包括依从性、生物利用度、血清（或全血）药物水平、消除速率、药物与受体的结合率及作用部位的敏感性。传统的治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）常用于治疗慢性疾病如癫痫和心功能不全的药物，抗菌药物因其具有较宽的治疗指数和明显的临床效应，故而TDM开展较少。然而，不可否认TDM对治疗指数小、毒性大的抗菌药物十分重要，尤其在治疗器官功能减退患者时，它对提高疗效、减少毒性反应尤为关键。抗菌药物TDM指征为：①治疗指数小、安全范围窄、毒副作用大的药物，如氨基糖苷类抗生素及万古霉素等；②有脏器功能损害的患者，肝肾功能减退可影响药物的代谢和排泄，尤其肾功能减退时，如碳青霉烯类抗生素等需进行TDM；③有效血药浓度在患者中存在明显的个体差异，同时药价昂贵，不宜给予所有患者较大剂量的抗菌药物，如重症患者使用限制级或特殊使用级抗菌药物时，TDM也是十分必要的；④某些特殊部位的感染，如中枢神经系统感染、脑脊液中的多黏菌素浓度监测，可以确定感染部位是否已达到有效浓度。
（二）常用抗菌药物治疗药物监测范围及检测方法
抗菌药物的血药浓度并不是评价药效的唯一指标，TDM仅考虑药物在体内的药动学过程，仍需考虑药效学参数。临床常见抗菌药物的治疗药物监测方法及PK/PD靶值见表1-6。抗菌药物治疗感染性疾病的疗效取决于药物在血液、其他体液或组织中是否达到抑制或杀灭病原微生物的浓度，因此在制订给药方案时，通常还需参考体外测定的致病菌最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）或最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration，MBC），同时参考耐药突变预防浓度（mutation preventive concentration，MPC）以降低抗菌药物的耐药性，从而选择最适剂量，再根据血浆消除半衰期确定给药间隔。浓度-时间曲线下面积（AUC）对药效也有重要影响；使用负荷剂量快速达到平均稳态血药浓度（Css）可以快速起效；对于浓度依赖性抗菌药物，药峰浓度（Cmax）越高，对致病菌的杀伤力越强、杀伤速度越快；而对于时间依赖性且抗生素后效应较短的抗菌药物，最低浓度（Cmin）＞MIC持续较长时间（%T＞MIC），也可成功地治愈多种感染性疾病，综合AUC0~24/MIC、%T＞MIC、Cmin与Css，max/MIC对判断药效更有价值。
表1-6 常见抗菌药物的治疗药物监测方法及PK/PD靶值
续表
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（三）药学监护流程
TDM作为临床药学的分支学科，是通过现代化测试方法，定量分析生物样品中的药物及代谢产物浓度，分析研究血药浓度的相对安全范围，同时采取各种各样的药动学措施，设计一个科学、合理的给药方案，其中包括用药途径、剂量及间隔时间等，进而真正实现药物治疗的个体化，达到使用药物具有安全有效性。在TDM过程中需要几个步骤。第一，临床医师必须作出要求治疗药物监测的决定；第二，必须在适当的时间和适当的收集管/设备中收集样品；第三，样品必须由认可的实验室进行测量；第四，结果必须反馈给临床医师；第五，必须对结果进行临床解释；最终，要对通过治疗药物监测进行个体化用药的患者进行结果追踪指导。
1.确定是否要进行TDM
临床医师根据患者的疾病特征及使用药物，确定患者是否需要进行TDM，并对需要进行TDM的药物提出TDM申请。具体有以下几种情况临床医师需要提出TDM申请，包括：①患者的药物剂量或方案发生改变如超说明书用药等；②患者临床表现出有毒性风险，或怀疑产生与所用药物有关联的毒性反应（如经肾排泄的药物引起的肾功能下降）；③个别药物有必要监测依从性；④怀疑患者可能处于未达标或超标治疗范围（如感染性休克、病态肥胖患者可能需要更大的剂量）；⑤对于多药联合应用的情况，可能发生药物相互作用；⑥需要对患者进行个体化治疗。
2.样品采集
许多抗菌药物、抗癫痫药（AED）和抗抑郁药的峰、谷浓度均可测定，并可通过谷浓度预测疗效和/或毒性作用。然而，对于大多数药物，样品采样时间通常为开始用药后的4或5个半衰期（如果给予负荷剂量则更早）。当药物达到稳态后，假设95%的药物已经累积，血药浓度与受体浓度成正比。对于氨基糖苷类药物，采血时间将根据使用的剂量间隔和要求的监测类型来确定。如有些药物须得到AUC才可估算毒性或疗效，则需要在给药间隔内至少采集2~3次生物样品。此外，对于半衰期较长的药物可以随时采集样品。但以上仅是一般常见情况，对于每种药物，在进行TDM时应该针对研究目的和受众人群进行准确的样品采集时间设定。
TDM的数据获得通常包括测量全血、血浆或血清中的药物（和/或代谢物）活性或毒性形式。因此，为了获得正确的分析矩阵，仔细考察生物样品收集管至关重要。还需要注意的是，收集管中使用的一些抗凝剂和防腐剂可能干扰某些药物的检测。提供TDM服务的实验室应提供有关特定药物测量的最适收集管的实验数据。例如如果需要血浆或血清，则可能需要在短时间内（通常为1或2小时）从细胞中分离，为了药物稳定性，血清/血浆部分可能需要立即冷藏或冷冻。对于某些药物化验，如果样品严重溶血或解冻，实验室可能会拒绝检验。常规药物的收集管添加剂和较简单的前处理过程一般可以在制造商的网站上查询，对于特殊限制级抗菌药物的相关收集管考察实验需作为方法学的一部分留存数据。虽然有些化验可以测量唾液中的药物浓度，但这通常需要一种特定类型的收集设备，它可以根据不同的药物而有所不同。值得注意的是，唾液中的治疗药物浓度范围仍在评估中，因此目前可能还没有定义。
3.样品测定
血液中药物浓度的常规测量通常为总药物浓度的测量（即蛋白结合和非结合的“游离”药物浓度），但对某些药物的游离药物组分的监测可能提供更大的临床效用。游离药物部分是唯一具有药理活性的部分。在许多情况下，药物的蛋白质结合会发生变化，妊娠就是其中之一。由于血清白蛋白浓度下降，某些药物的蛋白结合能力已被证明在妊娠中期和晚期明显低于未妊娠期。产后妇女的血浆白蛋白与药物的结合明显增强。抗癫痫药、抗抑郁药、抗精神病药和免疫抑制剂均存在高蛋白结合的药物，因此在妊娠期间可能出现蛋白结合的变化。此外，对于肾功能不全或肝病患者，总药物浓度可能不能准确反映治疗药物的有效浓度。然而，对于大多数药物，总药物浓度已成为标准做法。
4.数据处理及结果分析
实验室将患者的药物浓度结果返回给临床医师的时间称为“周转时间”，“周转时间”因实验室获得药物浓度所需的化验方法而异。全血/血浆/血清中药物测量的结果通常以质量或摩尔单位报告，为了将测量的浓度与剂量联系起来，最好使用质量单位。报告中应包括药物检测的治疗范围，以及药物的毒性范围。
5.TDM结果的临床解释
获得精确的药物浓度只是构成TDM的一个组成部分，对这一结果的正确解释同样重要。对于TDM结果的科学解释要求全面掌握药理学、药动学、药效学、药剂学和药物分析等学科内容，理想情况下，医院应具备TDM专业人员和临床药师组成的团队为TDM结果的临床解释提供支持。为了彻底评估药物浓度，必须了解用药方案的细节（剂量和持续时间）、取样时间及患者的人口统计学特征和生理病理情况。在对TDM结果进行剂量调整之前，考虑的因素大致包括是否在正确的时间采集样品、患者是否有其他重要的考虑因素（如患者的人口统计学资料、肝肾功能及并发症情况）、结果是药物总浓度还是自由浓度。此外，国外已经有了很多免费的个体化给药软件工具，TDM服务还可以应用这些软件提供剂量预测技术，以帮助为特定患者制订个体化的药物剂量方案。
（四）典型案例
1.病史摘要
患者，男，53岁，身高168cm，体重69kg。
主诉：因“活动后气喘7年余，肺移植术后1个月”入院。
现病史：患者肺纤维化病史7年，气喘症状逐渐加重，外院行肺移植，移植后反复肺部感染，目前脱机困难。入院时患者神志清楚，精神焦虑，呼吸频率快，咳痰能力极差，气道内可吸出大量黄黏痰。
入院检查：APACHEⅡ评分17分，预计病死率26.21%，病情危重，最高体温38.9℃。降钙素原0.31ng/ml。血细胞分析显示白细胞计数9.84×109/L，中性粒细胞百分比82.84%，淋巴细胞百分比11.02%，超敏C反应蛋白85.4mg/L，白细胞介素-6 38.90pg/ml。痰培养结果提示泛耐药鲍曼不动杆菌、泛耐药肺炎克雷伯菌。
入院诊断：特发性肺间质纤维化；双肺移植术后；呼吸衰竭；肾功能不全。
2.治疗经过
患者入院后主要存在以下问题及处理：①特发性肺间质纤维化、双肺移植术后、肺部感染、呼吸衰竭。入院后多次痰培养结果提示泛耐药鲍曼不动杆菌及泛耐药肺炎克雷伯菌，先后给予美罗培南+多黏菌素（前4周）、头孢哌酮/舒巴坦（4周后至出院）抗感染；卡泊芬净静脉滴注、两性霉素B雾化（前12日）预防性抗真菌治疗。鉴于入科后多次留取样品培养无真菌感染的证据，经讨论后予停用抗真菌药。入院1周后患者体温得到控制，无发热情况；4周后感染性指标恢复正常，考虑降阶梯治疗。鉴于第三代头孢菌素类用于鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌抗感染的低耐药性，因此在患者的感染性指标恢复正常后，改用头孢哌酮/舒巴坦进行后续抗感染治疗。②肾功能不全。入院后查生化全套显示尿素22.8mmol/L、肌酐205µmol/L，予维持肾灌注、监测肌酐和尿量等治疗。5周后复查肌酐降至90µmol/L，尿量约2 000ml/d。患者7周后无发热，好转出院，于外院继续治疗。
3.主要治疗方案
（1）双肺移植术后的抗感染治疗方案：
美罗培南+多黏菌素。1周后患者体温得到控制，无发热情况；4周后感染性指标恢复正常，降阶梯为头孢哌酮/舒巴坦继续抗感染治疗。
（2）双肺移植术后的抗真菌感染治疗方案：
卡泊芬净静脉滴注、两性霉素B雾化治疗。
4.药学监护及用药建议
（1）抗菌药物种类的选择：
根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，广泛耐药鲍曼不动杆菌是指仅对1~2种潜在有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株；泛耐药鲍曼不动杆菌是指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素）均耐药的菌株。国外研究发现多黏菌素E的敏感性最高，我国缺乏大规模的耐药监测，但提示最低耐药为10.8%；考虑到患者的病史，可能因使用替加环素导致胆红素升高，结合本院情况选用多黏菌素B。
根据《热病：桑福德抗微生物治疗指南》，对于泛耐药肺炎克雷伯菌来说，ESBL菌株感染者首选碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）。美罗培南抗革兰氏阴性菌较亚胺培南的覆盖面更广、敏感性更高，MIC90比亚胺培南低2~32倍，且同等剂量下退热时间与之相当或更低。同时考虑患者肝肾损伤、病情危重，优选安全性较高、渗透性较好的美罗培南进行抗感染治疗。
目前临床对于鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌感染的治疗疗程缺乏明确规范，应重点参考临床病情改善，而非细菌学清除。该患者入院后采用卡泊芬净及两性霉素B雾化进行术后预防性抗真菌治疗。入院第13日患者无发热，入科后多次留取培养无真菌感染的证据，经讨论后予停用抗真菌药，采用多黏菌素B联合美罗培南抗感染治疗。1周后体温得到控制，无发热情况；4周后感染性指标恢复正常，考虑降阶梯治疗。鉴于头孢哌酮/舒巴坦用于鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌抗感染的低耐药性，以及对多数革兰氏阳性厌氧菌和某些革兰氏阴性厌氧菌有良好作用，因此在患者的感染性指标恢复正常后，改用头孢哌酮/舒巴坦进行后续抗感染治疗。
（2）抗菌药物药学监护及建议：
该患者使用特殊级抗菌药物多黏菌素B和美罗培南进行肺移植术后的肺部抗感染治疗，选用卡泊芬净及两性霉素B雾化进行术后预防性抗真菌治疗。在抗菌药物使用过程中，为避免菌株对药物耐受范围的进一步扩大，对于特殊级抗菌药物如何优化给药剂量和给药方法，需要有效的治疗药物监测，以及根据PK/PD数值及时调整用药剂量和方式，是使患者在治疗过程中获益的较好方式。
美罗培南为时间依赖性抗菌药物，在药物使用过程当中，血液中的药物浓度达到最小抑菌浓度（MIC）以上的时长占整个用药间隔的比值（%T＞MIC）必须达到一定要求，因此在可能的情况下要求给予充足的剂量、缩短给药间期和延长给药时间，以升高血液内的最低浓度是关键。该患者的使用方法为1g q.8h.，每次静脉滴注3小时，连续给药3次后测得血药浓度谷浓度为5.41µg/ml、峰浓度为46.2µg/ml，利用群体药动学模型计算PK/PD结果，当MIC（µg/ml）分别为1、2、4、8和16时，%T＞MIC分别为100、100、100、86和58，药物浓度达标。
多黏菌素B为浓度依赖性抗菌药物。鉴于该患者肾功能损伤，起始剂量调整为25万U q.12h.，静脉滴注1小时，达到体内药物稳态后监测多黏菌素B的血药浓度，经WinNonlin软件计算AUC0~24为24.2mg·h/L。给药1周后观察药物对肾功能无明显影响，增加剂量至50万U q.12h.，静脉滴注1小时，同时监测肾功能和血药浓度。调整方案达体内药物稳态后，AUC0~24为64.2mg·h/L，参考药品说明书，血药浓度达标，建议维持给药剂量。
卡泊芬净属于浓度依赖性抗菌药物。鉴于术后预防性给药，起始剂量为50mg q.d.，静脉滴注1小时；考虑患者病情危重，3日后加大剂量为75mg q.d.，静脉滴注1小时，同时监测血药浓度，经WinNonlin软件计算AUC0~24为272mg·h/L，参考药品说明书，血药浓度过高，建议降低剂量为50mg q.d.。
（郑雪莲 钟海利 温金华 夏 雨 叶晓芬 胡琳璘 何 杰 钟羚君 邵 华）