第一章　抗菌药物与感染性疾病药学监护概述

第一节　抗菌药物药学监护概述

一、抗菌药物概述

抗感染药物是治疗微生物及寄生虫感染的最主要的药物，根据病原体不同可分为抗病毒药、抗细菌药、抗真菌药及抗寄生虫药等。其中，抗细菌药和抗真菌药通常并称为抗菌药物。1929年Fleming在《英国医学杂志》发表了其在真菌培养滤液中提取的青霉素，此后抗菌药物的发展进入突飞猛进的崭新时期。抗菌药物种类繁多，选择难度和涉及的专业范围较大，临床应用时需结合药物的药效学、药动学特征及患者特征进行个体化选择。

（一）抗菌药物的作用原理

依据抗菌药物对细菌作用方式和靶点的不同，经典的抗菌药物可分为影响细菌细胞壁合成药物（如β-内酰胺类和糖肽类）、损伤细菌细胞膜药物（如达托霉素和两性霉素B）、影响细菌蛋白质合成药物（如大环内酯类和氨基糖苷类）、抑制细菌核酸合成药物（如喹诺酮类和利福霉素）和抑制细菌叶酸代谢药物（磺胺类）等。随着对抗菌药物作用机制和细菌耐药机制研究的深入，人们认识到细菌在遭受抗菌药物带来的环境变化时，除具有特殊的应对机制（靶标特异性）外，更多的是调动生命体的整个蛋白网络来应对外界的刺激和压力。这种蛋白网络的变化或导致细菌死亡，或提高细菌抵御抗菌药物压力继而导致细菌产生耐药性。

（二）抗菌药物的药动学特征

在细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发滞后的情况下，抗菌药物的药动学/药效学（PK/PD）理论对指导临床抗菌药物合理应用的重要性得到关注。因此，对抗菌药物的药动学特征的了解尤为重要。

1.抗菌药物的吸收

非静脉途径给药后进入血液循环的过程中，影响药物吸收的因素包括药物的解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流量及首过效应等，这些因素影响抗菌药物的吸收速度和吸收程度。氨基糖苷类、糖肽类、替加环素、达托霉素等口服基本不吸收，氯唑西林、头孢呋辛酯、头孢克肟、克拉霉素、伊曲康唑等口服吸收率约为50%，头孢克洛、阿莫西林、左氧氟沙星、莫西沙星、甲硝唑、利奈唑胺、氟康唑、伏立康唑、利福平、异烟肼等口服后生物利用度可达80%以上。当与质子泵抑制剂合用时，需关注胃液pH的改变对抗菌药物的影响，如泊沙康唑混悬液与质子泵抑制剂合用时吸收利用率下降。食物也会影响药物的吸收，如伊曲康唑胶囊在餐后立即服用吸收利用率较高，而伊曲康唑口服液则不应与食物同服。

2.抗菌药物的分布

吸收后的抗菌药物随着血流分布到各组织和器官中，不同的抗菌药物由于分子结构、与蛋白质的亲和力不同等因素，在组织中的分布情况不尽相同。由于血脑屏障的存在，大部分抗菌药物在脑脊液内的浓度较低。存在颅内感染时，部分抗菌药物能较好地透过血脑屏障达到治疗浓度，如头孢曲松、万古霉素、利奈唑胺、氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平。血供较少的组织如骨关节或骨髓感染需选择骨浓度较高的抗菌药物，如克林霉素、利福平、第一代头孢菌素类、磺胺类、氟喹诺酮类、四环素类等。

3.抗菌药物的代谢

部分抗菌药物进入体内通过各种途径进行生物转化、失活，其中最主要的途径是肝细胞的细胞色素P450。贝达喹啉、伊曲康唑、大部分抗逆转录病毒药物是CYP3A4底物，伏立康唑是CYP2C9、2C19、3A4底物，异烟肼是CYP2E1底物。上述抗菌药物与细胞色素P450抑制剂或诱导剂合用时，或细胞色素P450基因多态性都可能影响抗菌药物的体内药动学参数。

4.抗菌药物的排泄

大部分药物经肾脏或胆汁排出体外，如青霉素类、大部分头孢菌素类、氨基糖苷类等主要经肾脏排泄，头孢曲松、头孢哌酮、四环素类、伏立康唑、利福平等主要经胆汁-粪便排泄。

（三）细菌对抗菌药物的耐药性

经典的细菌耐药机制包括抗菌药物选择压力理论、抗菌药物作用靶标的改变致使亲和力降低及细菌产生特异性的酶破坏抗菌药物。长期以来抗菌药物被广泛用于人、牲畜的抗感染治疗，大量残留的抗菌药物随着工业和医疗途径流入环境，导致耐药菌泛滥和传播，最后造成患者抗感染治疗失败的宏观间因果关联虽已被人们接受，但是这种联系已经无法用经典的细菌耐药机制解释。近些年来，有关细菌耐药机制的研究成果不断丰富，主要分为以下几种：

1.特异性靶标的突变

从遗传角度可以将细菌对抗菌药物的耐药性分为可遗传和不可遗传2种。可遗传的耐药菌包括组成型和诱导型，其耐药机制往往直接与抗菌药物及其作用靶位有关，这些传统的细菌耐药机制包括：①细菌细胞膜上孔蛋白的改变阻止药物进入胞内；②外排泵蛋白对已经进入胞内药物的排出作用；③钝化（修饰或水解）酶对抗菌药物的灭活；④抗菌药物作用靶标的改变阻止药物的结合；⑤改变药物作用靶标的代谢途径等。在高剂量抗菌药物选择压力下，细菌因诱导突变对抗菌药物产生耐药性而从敏感菌群体中被选择出来；同样，细菌在接触低剂量抗菌药物后，也会使部分敏感菌发生随机的自发突变而成为耐药菌。越来越多的研究显示，即使极低剂量的抗菌药物也能够有效地富集高度耐药的细菌，即抗菌药物可以作为诱变剂致使高突变细菌接触后发生某些基因突变，造成对药物的耐受性。

2.蛋白网络的变化

所谓不可遗传的耐药，即由“环境”引起（环境依赖型）的对抗菌药物产生“非遗传”性的耐药菌，通常称为“持留菌（persisters）”，即非传统意义上的“抗性（resistance）”而是“持留性（persistence）”，但无论是抗性还是持留性，其对抗菌药物都表现出一定程度的耐受性（tolerance），宏观上都表现为耐药性。持留菌是目前临床上细菌感染治疗失败的主要原因。首先，细菌为了适应不同环境，会选择性地表达或抑制某些基因。例如由SOS介导的遗传网络调节是导致细菌在抗菌药物压力下适应性生存的主要策略。SOS反应作为一种可诱导的DNA修复和损伤耐受体系，是细菌对DNA损伤的应激反应。RecA阻遏蛋白和LexA诱导蛋白在调节SOS中起主要作用。SOS系统至少编码40个以上的蛋白，用于DNA保护、修复、复制、致突变及代谢。其次，微生物能感知环境胁迫信号，通过触发严紧反应（stringent response）对生长速率进行调节。例如当营养缺乏时，ppGpp调节引起严紧反应，细胞停止大部分代谢活动，仅保留维持生存必需的代谢活动，RNA含量下降，使细胞能在不利环境中生存。高度磷酸化的鸟苷四/五磷酸（ppGpp/pppGpp）作为信号分子对微生物的生理功能具有广泛的调节作用，ppGpp介导的全局性调控对逆境生存起到重要作用。再者，营养饥饿能够引起细菌对抗菌药物产生耐受性，其主要机制是由于环境缺乏营养而介导细菌生长停滞，从而导致抗菌药物作用靶位的钝化。

（四）抗菌药物的不良反应

任何一种药物都存在不良反应，抗菌药物也不例外。抗菌药物在控制感染治疗时显示的强大作用容易使医务人员在临床工作中忽视其可能带来的不良后果。抗菌药物的不良反应范围广，包括毒性反应、变态反应、二重感染、“三致”作用（致畸、致癌、致突变）等。常见不良反应以毒性反应、变态反应、二重感染为主。其中，常见的毒性反应有：

1.肾毒性

肾脏是多数抗菌药物的排泄器官，药物在肾脏中的浓度往往高于血药浓度，因此临床中可观察到不同程度的肾损害。头孢菌素类的肾毒性主要表现为血尿、蛋白尿、管型尿和肾功能不全，急性肾损伤可继发于过敏性间质性肾炎和急性肾小管坏死，往往呈非少尿型。氨基糖苷类在肾皮质内浓度可达血浆内的10倍以上，并与肾小管上皮细胞膜结合，引起膜磷脂代谢障碍，诱发急性肾小管坏死。磺胺类在尿中易形成结晶导致梗阻性急性肾损伤。两性霉素B的肾毒性与引起肾小球血管收缩及对肾小管内皮细胞膜的直接作用有关。

2.肝毒性

肝脏是多数药物代谢和部分药物排泄的器官，药物及其代谢产物可导致不同类型的肝损伤。抗结核药是引起肝损伤报道最多的抗菌药物。在一线抗结核药中异烟肼最容易引起肝损伤，吡嗪酰胺的肝毒性最强。替加环素可引起肝功能障碍、胆汁淤积性肝损伤。唑类抗真菌药引起的多为氨基转移酶升高的肝细胞型肝损伤。

3.耳毒性

第Ⅷ对脑神经和内耳毒性是氨基糖苷类最主要的毒性反应之一，其他引起耳毒性的抗菌药物还有万古霉素和多黏菌素。由于内耳中的药物浓度较血中高，耳蜗毒性可能导致患者永久性耳聋和平衡失调。

4.神经毒性

氟喹诺酮类可使中枢神经兴奋性增高甚至诱发癫痫。亚胺培南/西司他丁在脑组织中的药物浓度较其他碳青霉烯类高，更易阻止γ-氨基丁酸与受体结合导致癫痫发生的风险。异烟肼、乙胺丁醇、利奈唑胺可通过导致维生素B₆缺乏、直接刺激末梢神经等引起周围神经炎。乙胺丁醇、伏立康唑可通过导致锌缺乏、视神经乳头水肿等引起视力下降、视野改变、色觉异常。

5.光敏性

含氟的抗菌药物如左氧氟沙星、伏立康唑等具有光敏性，长期使用可导致患者的肤色加深，可能与皮肤癌的发生有关。其他不含氟的抗菌药物如多黏菌素也会导致患者的肤色加深。

6.血液系统毒性

抗菌药物可抑制骨髓造血功能，也可直接作用于外周血细胞使血细胞减少。磺胺类、氟胞嘧啶、β-内酰胺类可通过抑制骨髓造血功能导致中性粒细胞减少、再生障碍性贫血，利奈唑胺可通过抑制成熟巨核细胞释放血小板导致血小板减少。

7.心脏毒性

虽然抗菌药物造成心脏毒性并不常见，但造成的不良后果足以引起临床工作者的警惕。喹诺酮类、大环内酯类、三唑类抗真菌药可造成Q-T间期延长。

二、抗菌药物药动学/药效学的基本概念及影响因素

（一）抗菌药物药动学/药效学的基本概念

抗菌药物药动学（PK）与药效学（PD）的某些重要参数对于治疗方案的优化有非常重要的作用。抗菌药物的药动学参数主要用于描述抗菌药物在体内的吸收（absorption，A）、分布（distribution，D）、代谢（metabolism，M）、排泄（excretion，E），即ADME随时间动态变化的过程。常用的主要药动学参数包括以下几个：

1.药峰浓度（peak concentration，C_max）　指给药后能达到的最高血药浓度。

2.达峰时间（peak time，t_max）　指给药后达到血药峰浓度所需要的时间。

3.药-时曲线指药物进入人体后其浓度随时间变化的动态曲线，该曲线下面积即为药-时曲线下面积（area under the concentration-time curve，AUC）。

4.生物利用度（bioavailability，F）　指药物吸收进入血液循环的程度和速度。一般采用C_max和t_max表示吸收速度，AUC表示吸收程度。

5.半衰期（half life，t_1/2）　指药物自体内吸收、分布、消除一半所需的时间，有吸收半衰期、消除半衰期等。

6.表观分布容积（apparent volume of distribution，V_d）　指血药浓度与给药剂量或体内药量间的比值，反映药物分布的广泛程度或药物与组织结合的程度。

7.清除率（clearance，Cl）　常以总体清除率表示，即单位时间内从体内消除的药物表观分布容积。

抗菌药物的药效通常反映在对病原体的杀灭或抑制作用上。常用的主要药效学参数包括以下几个：

1.最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）

是指能抑制病原菌生长所需要的最低抗菌药物浓度。

2.最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）

是指能杀死99.9%的病原菌所需要的最低抗菌药物浓度。

3.抗生素后效应（post-antibiotic effect, PAE）

是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。

4.剂量依赖性敏感（susceptible-dose dependent, SDD）

在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物剂量。SDD的临床意义在于若致病菌属于SDD，在基于患者病理生理学特点的前提下，尽可能地给予最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率。

（二）抗菌药物的杀菌活性分类及药动学/药效学评价参数

抗菌药物的体内杀菌活性可以分为以下3类：

1.浓度依赖型

即药物浓度越高，杀菌活性越强。此类药物常具有较长的抗生素后效应（PAE），如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、达托霉素等。评价此类药物的PK/PD指数主要有C_max/MIC或AUC_0~24/MIC。

2.时间依赖型（短PAE或无PAE）

药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC的4~5倍时，杀菌速率达到饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关，如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等。评价此类药物的PK/PD指数主要有%T＞MIC，对于此类药物应以提高%T＞MIC来增加临床疗效。

3.时间-浓度依赖型（长PAE）

该类药物呈现时间依赖性的特性，但其杀菌作用呈现持续效应，即有明显的PAE，如阿奇霉素、克拉霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺等。评价此类药物的PK/PD指数主要为AUC_0~24/MIC。

抗菌药物的PK/PD评价参数见图1-1。常用抗菌药物的PK/PD评价参数及最佳靶值见表1-1。

（三）抗菌药物药动学/药效学的影响因素

特殊病理生理条件下如脓毒症患者可以影响抗菌药物的PK参数，此时用药方案必须加以调整以获得最优的PK/PD靶值。有关抗菌药物PK/PD的影响因素包括如下：

1.表观分布容积

V_d是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积，反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。V_d越小，药物排泄越快，在体内存留的时间越短；反之，V_d越大，药物排泄越慢，在体内存留的时间越长。V_d主要决定抗菌药物的负荷剂量。

氨基糖苷类、β-内酰胺类、糖肽类、利奈唑胺等属于亲水性抗菌药物，它们不能通过脂质细胞膜，主要分布于血液与体液系统中，正常情况下其V_d较小，一般为0.2~0.6L/kg。当血管内的液体向第三间隙转移时，药物的V_d增加。亲水性抗菌药物通常主要经肾脏清除。氟喹诺酮类、大环内酯类、替加环素、林可霉素、克林霉素等属于亲脂性抗菌药物，主要分布于脂肪组织中，可以穿过细胞膜进入细胞内。由于人体具有丰富的脂肪组织，亲脂性抗菌药物的V_d较大，一般为0.6~3.6L/kg，其中替加环素的V_d可高达7~10L/kg。亲脂性抗菌药物的V_d不受体内液体分布的影响，通常主要经肝脏清除。

脓毒症状态下，患者的血管内皮细胞受到损伤，出现毛细血管渗漏综合征，导致血管内的液体大量转移至第三间隙，特别是感染性休克患者。由于患者不得不接受输液以维持有效的循环血量，亲水性抗菌药物的V_d显著增加，此时需要提高抗菌药物的负荷剂量以尽快达到PK/PD靶值。

2.药物清除率

药物清除率越大，所需的药物总剂量就越大，因此药物清除率决定抗菌药物的维持剂量。脓毒症患者易并发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。一旦出现AKI，患者的肌酐清除率显著降低，如果药物主要经肾脏清除，常规剂量给药会导致药物在体内蓄积，从而诱发不良反应，此时需要降低药物的维持剂量。对于需要肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的AKI患者，药物的维持剂量取决于非RRT清除率和RRT清除率。非RRT清除率是残余肾功能对药物的清除率与药物非肾清除率（通常指肝脏对药物的清除率）之和；RRT清除率与RRT模式、剂量、稀释方式、滤膜吸附特性和表面积、药物筛选系数有关。当肌酐清除率超过130ml/min时，即肾清除率增强（augmented renal clearance，ARC）现象，经肾清除的抗菌药物被过快清除，血药浓度迅速降低，从而影响治疗效果。当ARC发生时，应当增加抗菌药物剂量以维持有效的血药浓度和组织浓度。

对于肝功能障碍患者，如果药物主要经肝脏清除，常规剂量给药会导致药物在体内蓄积，此时应适当降低药物的维持剂量。肾功能障碍患者应尽量选择主要经肝脏清除的药物，此时无须调整剂量。同理，肝功能障碍患者应尽量选择主要经肾脏清除的药物。

3.组织穿透力

特殊病理生理条件下如严重脓毒症时，由于组织低灌注，抗菌药物到达感染部位的能力下降。研究发现，感染性休克患者感染部位组织的抗菌药物浓度较正常情况下低80%~90%，即抗菌药物在感染部位的组织穿透能力下降，这就解释了有些患者使用适宜的抗菌药物和常规的剂量后抗感染疗效仍然欠佳的原因。此时，不仅要考虑增加药物剂量，更重要的是要改善组织灌注。

4.血浆蛋白结合率

抗菌药物的血浆蛋白结合率是指其与血浆蛋白（主要是白蛋白和α₁-酸性糖蛋白）的结合百分比。通常将血浆蛋白结合率＞70%、30%~70%和＜30%的抗菌药物分别称为高、中和低血浆蛋白结合率抗菌药物。脓毒症患者易出现低蛋白血症，导致抗菌药物与血浆蛋白结合减少，血浆游离药物增加，使抗菌药物更多地分布到血管外组织而增加V_d，同时Cl随其血浆游离药物浓度升高而增加。

高血浆蛋白结合率抗菌药物的PK在低蛋白血症时发生显著变化。中、高血浆蛋白结合率抗菌药物如头孢曲松、氟氯西林、厄他培南、达托霉素等在低蛋白血症患者中的V_d可能增加1倍。对于浓度依赖性抗菌药物，V_d增加导致血药浓度降低，从而降低抗菌药物的疗效；对于时间依赖型β-内酰胺类抗生素，Cl增加会导致给药间隔时间内的血药浓度降低，从而影响其抗感染疗效。对于高血浆蛋白结合率抗菌药物，在低蛋白血症时应适当提高抗菌药物的负荷剂量和/或给药频率。例如头孢曲松的血浆蛋白结合率超过90%，在低蛋白血症时V_d增加90%、Cl增加100%，提示药物的负荷剂量和维持剂量均需要增加大约1倍才能达到与维持有效的PK/PD靶值。

（四）药动学/药效学指导下抗菌药物给药方案优化

1.β-内酰胺类

不同β-内酰胺类抗菌药物针对不同感染部位达到抑菌效果的%T＞MIC往往相似，但对不同病原体的%T＞MIC却存在差异。对于大多数患者，如果病原菌对碳青霉烯类抗菌药物敏感，亚胺培南或美罗培南1g q.8h. 30分钟静脉滴注可以达到足够的%T＞MIC。对于重症患者，美罗培南采用2g负荷剂量，延长滴注时间（3~4小时）或3~4g 24小时连续滴注可以提高临床治愈率及微生物清除率。

2.氨基糖苷类

一旦血药浓度超过（8~10）×MIC，应优化氨基糖苷类的药峰浓度目标，且临床使用疗程超过经验性用药疗程，继续用药时间应≤9日。推荐对于重症成年患者，妥布霉素的剂量为30mg/（kg·d）、庆大霉素为8mg/（kg·d）。对于阿米卡星，建议目标峰值为60~80mg/L，当C_min＜2.5mg/L时应再次给药；而对于庆大霉素和妥布霉素，目标峰值为30~40mg/L，当C_min＜0.5mg/L时应再次给药。国内相关研究缺乏，需要结合患者情况综合考虑。

3.氟喹诺酮类

有学者对20例重症患者使用400mg环丙沙星的药动学参数进行研究，发现患者的AUC_0~24/MIC约为15.36（4.8~108.95），只有33%的患者可以达到AUC_0~24/MIC＞125，因此建议重症患者需调整给药剂量。

4.多黏菌素

为亲水性抗菌药物，肺部浓度较低。近年研究发现，雾化吸入多黏菌素在肺泡上皮内的浓度明显升高。结合多黏菌素的PK特点，有学者建议多黏菌素E与多黏菌素B应给予负荷剂量，多黏菌素E的给药间隔需根据肾功能不全程度及肾脏替代治疗情况进行调整，而多黏菌素B在肾功能不全时无须调整。体外试验发现多黏菌素单用易产生耐药性，联合给药可减少耐药性的发生。

5.达托霉素

对耐万古霉素治疗的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及耐万古霉素肠球菌（VRE）具有抗菌作用，但可被肺表面活性物质灭活，不适用于肺部感染。常用的给药方案为4~6mg/（kg·d）；而对于MRSA菌血症，推荐8~10mg/（kg·d）。

6.利奈唑胺

对呼吸道的渗透性高于万古霉素，临床研究发现对于MIC为2~4mg/L的病原菌，利奈唑胺600mg q.12h.给药方案的AUC_0~24/MIC可达到50~80，成功清除病原微生物。

7.万古霉素

临床对于肾功能正常的成人在应用万古霉素治疗MRSA感染时的推荐剂量为15~20mg/kg q.8~12h.，单次剂量不超过2g。另有临床研究发现，万古霉素持续静脉滴注与间歇静脉滴注相比，治疗结果无明显差异。

8.替加环素

为亲脂性抗菌药物，目前其与增加全因死亡率风险之间的关系尚未完全阐明，这可能与次优剂量的给药方案导致病情进展有关。有学者通过蒙特卡洛模拟发现，当替加环素的MIC为2mg/L时，400mg/L负荷剂量后给予200mg q.12h.的给药方案可使AUC_0~24/MIC达17.9。然而，使用高剂量的替加环素时，不良反应发生率也会随之增加。

9.磷霉素

体外试验证实单用磷霉素易诱导耐药性，与其他药物联合具有协同作用，在动物实验中可减轻氨基糖苷类和糖肽类的肾毒性。对于耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌，磷霉素与多黏菌素E或阿米卡星联合的抗菌活性最佳，能明显抑制耐药菌的出现。现有研究发现磷霉素对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌呈现时间依赖性杀菌方式，但对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌则表现出浓度依赖性杀菌方式。目前磷霉素的PK/PD参数尚不完全明确。

三、特殊人群抗菌药物的使用

（一）肝功能不全患者

肝功能不全是指各种导致肝损伤的因素使肝实质细胞及肝组织的正常结构长期、反复地遭受破坏，最终严重影响肝脏的各种生理功能，导致肝脏的物质代谢、胆汁合成与分泌、解毒及免疫功能障碍。肝功能不全可能影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，进而影响药物的疗效，甚至引起不良反应。因此，肝功能不全患者用药时需谨慎，必要时需通过调整药物剂量或换用药物达到应有的疗效。

1.肝功能受损时药物在体内转运过程的变化

健康人经胃肠道给药途径摄入药物后，口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管后进入肝门静脉，此时药物浓度较高，进入肝脏后代谢灭活，再进入血液循环。经过吸收入血的药物一般都会通过血液循环被转运到身体的不同部位，进入不同组织、器官的细胞间液或细胞内液中，进入体内的药物在肝脏中经药物代谢后，最后通过肾脏和粪便排泄出体外。

相比慢性活动性肝炎、原发性或继发性肝癌及肝脾性血吸虫病等，肝硬化对药动学的影响较大。肝硬化是一个弥漫性纤维化的过程，肝脏的正常结构将转变为异常结节，使得通过肝脏的血流量下降。随着肝硬化进展，不可避免地导致食管静脉曲张、水肿、腹水及肝实质损害等，从而导致药物的吸收、分布、代谢和排泄都会发生一系列改变，进而直接影响药物的药动学过程。

（1）吸收：

肝硬化时可能伴随胃肠道受损，所有经胃肠道吸收的药物在进入体循环之前会经代谢酶和胆汁排泄运输系统代谢。肝提取率较高的口服药物由于药物肝脏首过效应使得口服生物利用度增高。

（2）分布：

慢性肝病时白蛋白和α₁-酸糖蛋白合成减少，可能还伴有蛋白变性，导致药物和蛋白结合减少，一些内源性物质如胆红素会干扰血浆蛋白和药物结合，这都可能导致游离的血药浓度增高。血浆蛋白结合减少，使得某些药物的分布容积变大。此外，肝硬化患者由于存在腹水，使得亲水性药物的表观分布容积变大。白蛋白合成减少，将导致药物与血浆蛋白结合下降、血药浓度上升。肝外胆道受损时，胆汁酸、胆红素和其他有机阴离子分泌受阻。胆小管及其细胞骨架膜发生改变，细胞旁通路渗透性增加，微管膜转运蛋白活性发生改变，从而使得药物及其代谢产物经胆汁分泌减少。肝硬化时，血管血流动力学的改变可能会导致肝肾综合征，从而使得肾功能受损、药物排泄减少。

（3）代谢：

肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏的内在清除率取决于代谢酶和微管转运蛋白的活性。慢性肝病时，肝细胞数量或肝药酶活性下降会导致药物代谢能力受损。此外，由于肝脏的灌注下降等原因导致缺氧，这对CYP450酶活性的影响较Ⅱ相结合酶更大。Frye等研究了肝硬化时CYP1A1、CYP2C19、CYP2D6及CYP2E1 4种酶的活性变化，发现酶的活性改变并不一致。早期肝脏疾病时，CYP2C19的活性下降最多，而其他3种酶的活性并未受较大影响。随着肝脏疾病进展，酶的活性各有下降，但下降程度均不同，CYP2E1的活性只有到了失代偿期的终末期肝病阶段才会显著下降。酶的活性改变程度不同也会不同程度地影响药物的代谢程度。

胆总管结石、硬化性胆管炎或胆道胰腺系统来源的肿瘤可能阻碍胆汁流动，造成肝外胆汁淤积。胆汁形成或分泌减少会导致经胆汁排泄的药物清除率下降，如氨苄西林、哌拉西林、某些头孢菌素类、克林霉素和环丙沙星在胆道梗阻患者胆汁中的分泌明显下降，因此主要通过肝脏代谢排泄的药物在胆汁淤积患者中可能需要调整剂量。

（4）排泄：

终末期肝脏疾病通常伴有肾功能损害，严重肝病时常伴有肌肉质量下降和肌酸代谢受损，通过肌酐来计算肌酐清除率通常是不准确的，即使是测定的肌酐清除率也会高估真实的肾小球滤过率。对于终末期慢性肝病患者，不仅要考虑经肝脏清除的药物需进行剂量调整，还需考虑经肾脏排泄的药物也需进行剂量调整。

2.肝功能损害时抗菌药物的应用

肝功能损害时应尽量选择不受肝功能损害影响的药物，通常原型经肾脏排泄的药物受肝功能损害的影响较小。若必须选择受肝功能损害影响的药物，需参考药品说明书、国内外经典权威的药学著作及相关药动学文献调整药物剂量。但目前大多药品说明书在药物肝功能损害时的药物剂量调整信息有限，即使有也多为“禁用”或“慎用”（表1-2）。在药品说明书和临床研究资料缺乏肝功能损害剂量调整信息的情况下，还可根据药物的肝提取率、血浆蛋白结合率等特性来调节药物剂量。

（1）根据药品说明书信息调整剂量：

CTP评分是临床广泛使用的肝功能不全分级系统，部分药品说明书中罗列了根据CPT评分调整药物剂量的方法。例如卡泊芬净在CTP评分为A级时无须调整剂量，B级时负荷剂量为70mg、维持剂量为35mg/d；伏立康唑在CTP评分为A级和B级时建议维持剂量减半；替加环素在CTP评分为A级和B级时无须调整剂量，C级时建议维持剂量减半。

除根据CTP评分调整剂量外，部分药品说明书中还列举了根据生化检验指标来调整药物剂量。例如莫西沙星由于缺乏患有肝功能严重损伤的患者和氨基转移酶升高＞5倍正常值上限的患者的临床使用数据，故该药禁止在这类患者中使用。

（2）根据药动学参数调整剂量：

药物从体内的清除主要依靠肝脏和肾脏2条途径，对于大多数药物，肝脏代谢是主要清除途径。药物的肝脏清除率Cl_H与肝脏的血流量Q_H和肝提取率E_H相关，可表示为Cl_H=Q_H×E_H。其中肝脏清除率（Cl_H）是指单位时间内有多少量（ml）血浆所含的药物被肝脏所清除，可以用公式Cl_H=Q_H×E_H=（Q_H×f_p×Cl_int）/（Q_H+f_p×Cl_int）表示。Q_H指的是肝脏的血流速度，E_H指的是肝提取率，f_p指的是血液中的游离药物，Cl_int指的是肝脏内的肝药酶对药物的清除能力。Pena等根据药物的肝提取率E_H将药物分为3类，即提取率较高的药物（E_H＞0.7）、提取率中等的药物（0.3＜E_H＜0.7）及提取率较低的药物（E_H＜0.3）。对于肝提取率较高的药物，它的清除率取决于血流速度，肝功能不全时，血流速度下降导致其清除率下降，且口服后首过效应非常显著。对于肝提取率较低、血浆蛋白结合率较高的药物，清除率取决于肝细胞数量、肝药酶活性和血浆蛋白结合率。肝功能不全时，游离药物的浓度变化大，药物剂量取决于游离药物浓度。对于肝提取率较低、血浆蛋白结合率较低的药物，除肝细胞数量、肝药酶活性和血浆蛋白结合率外，清除率还受升高的胆红素水平的影响，肝脏清除率总体表现为下降。

（二）肾功能不全患者

肾脏是最重要的药物排泄器官，大部分药物及其代谢产物主要经肾脏排泄。肾功能不全由多种病因引起，可导致身体在排泄代谢废物和调节水、电解质和酸碱平衡等方面出现紊乱，可分为急性肾功能不全和慢性肾功能不全，是威胁生命的主要病症之一。肾功能受损时，以肾脏排泄为主要消除途径的药物排泄减慢。肾功能不全的感染患者治疗时应尽量避免使用肾毒性抗菌药物，使用主要经肾排泄的抗菌药物时应注意相应调整剂量，避免药物蓄积。

1.肾功能受损对药物体内转运的影响

肾脏对药物的体内转运的影响主要在于药物排泄，药物的主要排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，而肾小管重吸收可对已经进入尿液内的药物进行回收再利用。肾功能不全时，往往上述环节中的任何一个出现异常均可导致肾功能不全，影响药物排泄。

（1）肾小球滤过功能的影响：

肾小球毛细血管膜孔较大，除与血浆蛋白结合的结合药物外，游离药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。滤过速度受药物分子大小、血浆内的药物浓度及肾小球滤过率影响。肾功能受损时肾血流量减少、肾小球有效滤过压降低、肾小球滤过面积减少均可导致肾小球滤过率降低，而当肾单位大量破坏时往往伴有肾小球滤过膜完整性破坏导致通透性改变，从而影响抗菌药物排泄。

（2）肾小管功能的影响：

肾小管具有重吸收、分泌和排泄功能。近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。除特异性转运机制分泌葡萄糖、氨基酸外，肾小管有2种非特异性转运机制分别分泌有机阴离子（酸性药物离子）和有机阳离子（碱性药物离子）。近曲小管功能障碍可导致药物分泌入肾小管内的量减少，药物在血浆中的浓度升高。

（3）肾功能不全对其他体内转运过程的影响：

肾功能不全对药物排泄的影响显而易见，而对药物的吸收、分布及代谢过程也存在不同影响。肾功能不全时由于肾单位减少及肾实质破坏，往往导致药物吸收减少。肾功能损害时药物与血浆蛋白结合率变化，药物的分布容积因多种因素改变而变化，导致药物的分布变化。虽然多数药物经肝脏代谢，但部分经肾脏代谢的药物在体内的生物转化发生障碍可导致药物蓄积，可能增加药物不良反应发生。

2.肾功能不全时抗菌药物的应用

肾功能不全患者在选择抗菌药物时应根据抗菌药物的体内过程特点及其肾毒性调整。主要由肝胆系统排泄，或者同时经肾脏与肝胆系统排泄的抗菌药物一般可维持原治疗剂量或剂量略减；主要经肾脏排泄，自身无肾毒性或有轻微肾毒性的抗菌药物可按照肾功能不全程度调整给药方案；如确需要使用有肾毒性的抗菌药物，建议进行治疗药物监测，以实行个体化给药，并严密监测肾功能。肾功能不全患者抗菌药物的应用见表1-3。

肾小球滤过率（GFR）是衡量肾脏滤过功能的重要指标，一般认为GFR≥90ml/min属于肾功能正常，60ml/min≤GFR＜90ml/min属于轻度肾功能不全，30ml/min≤GFR＜60ml/min属于中度肾功能不全，15ml/min≤GFR＜30ml/min属于重度肾功能不全，GFR＜15ml/min属于肾衰竭。对于在肾功能不全时抗菌药物的剂量选择，药品说明书中通常建议根据肾小球滤过率或肌酐清除率进行调整。

3.肾脏替代治疗下的抗菌药物剂量调整

肾功能不全（包括急性肾功能不全与慢性肾功能不全）患者均可通过肾脏替代治疗，利用体外循环方式连续或间断进行血液净化，排出体内代谢物。与非肾途径排泄药物相比，进行肾脏替代治疗可明显增加经肾排泄的药物清除率。目前临床常用的肾脏替代治疗主要包括血液透析与血液滤过模式。血液透析的清除机制主要为弥散作用，指溶质依靠浓度梯度从高浓度一侧向低浓度一侧转运，小分子物质如氯化钠、尿素、葡萄糖、肌酐、尿酸等可通过弥散机制清除。血液滤过的清除机制主要为对流作用，指溶质伴随溶剂一起通过半透膜移动，不受溶质分子量和浓度梯度差的影响，跨膜的动力是膜两侧的静水压差。血液滤过对中、大分子的清除效果较好。血液透析滤过结合弥散与对流机制，溶质通过浓度梯度及压力梯度清除，治疗同时需要使用透析液与置换液。血液透析可有效清除分子量＜500Da的小分子药物，而血液滤过可清除分子量＜15 000Da的中、大分子药物。临床应用不同的肾脏替代治疗模式应根据抗菌药物的特性调整剂量。多数抗菌药物的分子量＜750Da，如左氧氟沙星的分子量为361Da，在血液透析模式下可被有效清除；而万古霉素及替考拉宁的分子量较大，分别为1 448Da与2 000Da，血液透析无法有效清除，而在滤过模式下可有效滤过上述中、大分子抗菌药物。

（三）儿童患者

儿童因免疫功能不完善，易患感染性疾病，且多为急性感染，病情变化快。抗菌药物是儿童感染性疾病治疗过程中强有力的武器，但可供儿童使用的安全、有效的抗菌药物品种较少，因此儿童群体中的抗菌药物药学监护尤为重要。合理使用抗菌药物既是为了达到更安全、有效、经济的治疗目的，同时也是为了保护抗菌药物这一有限的资源，细菌一旦产生耐药性，将带来几乎无法挽回的危害。

1.儿童感染性疾病的年龄特点

儿童的疾病谱及易感病原体均与成人有差异。儿童时期感染性疾病的种类、致病病原体与年龄特点关系密切。如细菌性脑膜炎在新生儿中最常见的病原体是无乳链球菌（B组链球菌，GBS）和大肠埃希菌；1月龄以上儿童和成人中最常见的病原体则为肺炎链球菌和脑膜炎球菌。因此在未获得细菌培养和药敏试验结果前，抗菌药物治疗需充分考虑该年龄群体与原发病群体的流行病学特点，以及当地细菌耐药监测情况。

2.抗菌药物的儿童药动学特点

儿童在体格和器官功能等各个方面都处于不断发育的时期，不同年龄阶段其解剖、生理和生化功能都有一系列迅速和连续的变化，尤其是肝、肾、神经和内分泌功能与成人差异很大，对药物的体内处置过程有极大的影响。儿童时期代谢旺盛，循环时间相对较短，一般对药物的排泄相对较快。如研究显示伏立康唑的药动学特征在2~12岁儿童（线性）与成人（非线性）中是不同的，儿童的伏立康唑清除率较成人更高。儿童的维持剂量8mg/（kg·次）q.12h.与成人4mg/（kg·次）q.12h.时的暴露量相当。此外，新生儿的器官功能随日龄增加而迅速生长变化，抗菌药物的药动学变化较大，因此还需按日龄调整给药方案。

3.儿童对抗菌药物不良反应的易感性

儿童的肝肾功能尚不成熟，抗菌药物应用不当可致不良反应或中毒，也可能对生长发育过程中的患儿带来永久性的影响。儿童常用的抗菌药物为β-内酰胺类和大环内酯类等，磺胺类、四环素类、喹诺酮类和氨基糖苷类等均因安全性问题而在儿科中的使用受到不同程度的限制。新生儿期器官功能最为稚嫩，应避免应用可能发生严重不良反应、毒性大的抗菌药物，包括可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类药物和呋喃类药物，主要经肝代谢的氯霉素等，以及主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素等。确有应用指征时，对于不良反应与浓度相关的药物需进行治疗药物监测，据此调整给药方案，个体化给药。四环素类药物因可导致恒牙染色而禁用于8岁以下儿童，喹诺酮类药物因可能对骨骼发育产生不良影响而禁用于18岁以下儿童。儿童抗菌药物的临床应用限制及潜在安全性问题见表1-4。

此外，儿童抗菌药物的使用还会影响体内微生态，尤其在儿童早期会导致机体免疫稳态失调，且与过敏性疾病有关。有调查显示出生后1年内使用抗菌药物的次数与增加哮喘的发病风险呈明显的正相关。

综上所述，儿童使用抗菌药物应当慎重考虑适应证和不良反应，根据不同感染部位、病情严重程度、致病菌种类及细菌耐药情况，结合患儿的年龄、病理生理特点等因素综合分析考虑选择抗菌药物，并根据儿童的抗菌药物药动学特点选择适宜的给药途径和剂量，对抗菌药物治疗的全过程开展药学监护，保障治疗安全有效。

（四）妊娠期与哺乳期患者

妊娠期和哺乳期是一段特殊的时期，这一时期的药物治疗需要考虑药物对母亲及胎儿/婴儿的安全性。

妊娠期的用药风险与药物暴露时间、药物暴露量及药物自身毒性大小有关，尤其是药物暴露时间。一般来说受精后的2周内药物风险较低，这一时期药物对胚胎的影响是全或无的影响，要么药物对囊胚的毒性极强，造成极早期流产；要么药物毒性低，囊胚细胞可自我修复，对胚胎的发育没有影响。受精后的3~8周是器官分化的关键时期，药物毒性可能干扰胚胎器官的正常分化，造成某一组织或器官发生畸形。受精后的第9周直至分娩，胎儿的各个器官已形成，药物的致畸作用明显减弱，但生殖系统尚未完全分化，某些药物还可能对其产生影响。神经系统在整个妊娠期间持续分化，药物对神经系统的影响可以一直存在。分娩期间用药也应考虑对即将出生的新生儿有无影响。

1979年，美国FDA将药物在妊娠期的危险性分级为A、B、C、D、X，协助医师权衡利弊，为孕妇提供较安全的药物处方。A类：对胎儿的危险性极小。B类：动物生殖学研究没有发现对胎儿存在风险，但是无人类怀孕妇女的对照研究。妊娠期临床用药尽量选择此类，但仍需结合说明书，如甲硝唑虽然属于B类，但说明书规定妊娠前3个月禁用，不得不用时要患者知情同意，以免纠纷。C类：动物研究显示对胎儿有不良影响，但是在人类妇女没有对照研究，只有当对胎儿的潜在益处大于潜在风险时才可以使用该药物，如氟喹诺酮类。D类：有确切的证据显示对人类胎儿有风险，应避免使用，只有在临床非常需要又无替代药物时，充分权衡利弊后使用，如氨基糖苷类、四环素类、替加环素、伏立康唑。X类：动物或人类研究显示存在胎儿畸形，禁止使用，如利巴韦林。

上述分类系统未能有效地传递妊娠期、哺乳期及备孕期男、女双方的用药风险，2014年12月3日FDA发布“妊娠及哺乳期用药等级标签规则”（pregnancy and lactation labeling rule，PLLR或最终规则），于2015年6月30日正式生效。新规则要求说明书中提供妊娠期、哺乳期妇女药物风险及获益的详细相关信息，并及时更新。妊娠期小节部分需包括“风险概述”“临床考量”“数据支持”，同时增加备孕期男性与女性的生殖潜能，包括妊娠检查的必要性、避孕建议及与药物有关的不育症信息。但新规则并不覆盖非处方药（OTC），OTC的妊娠期和哺乳期用药指导暂不会改变。鉴于目前仍有很多药品说明书没有更新，本书仍保留原FDA分级，加入已更新的信息，并参考最新版Drugs in Pregnancy and Lactation：A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk和Medications and Mothers′ Milk。

原FDA分级B类药物的毒性低，大多数对胎儿和母体无明显影响，但仍需结合药品说明书及最新的权威证据，如阿莫西林/克拉维酸钾在围早产期使用可能与新生儿小肠结肠炎有关；头孢曲松可取代胆红素与白蛋白的结合，导致游离胆红素增高，在围产期应谨慎使用，以防止新生儿核黄疸的发生；呋喃妥因在妊娠早期使用可能引起胎儿畸形率增加，晚期使用可能导致新生儿溶血，因此应避免妊娠头3个月和足月使用，对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者禁用；磷霉素在部分厂家的药品说明书中规定妊娠期禁用，目前证据表明总体风险较低。

几乎所有药物都可经过乳汁屏障转运到乳汁中，但大多数药物乳汁中的分泌量较低，不足以对哺乳婴儿产生危害。药物在乳汁中的分泌受到多种因素影响，母亲的血浆药物水平直接关系到乳汁中的药物浓度。因此哺乳期应尽可能选用半衰期短的药物，相应的婴儿暴露量也低。

药物进入乳汁的量与药物的脂溶性、分子量、解离度、血浆蛋白结合率等有关。脂溶性高的药物易穿透生物膜进入乳汁中，一般容易穿透血脑屏障的药物在乳汁中的分泌较高。药物的分子量越小，越容易转运到乳汁中，分子量＜500的药物容易转运至母乳中，而分子量＜200的药物在乳汁中的浓度接近母亲的血浆药物浓度。血浆蛋白结合率高的药物转运至乳汁中的药物量也低。

正常乳汁的pH低于血浆，弱碱性药物（如红霉素类）更易透过乳汁，在乳汁中呈解离状态，难以返回母体血浆，在乳汁中的含量较高。相关指标为药物的解离常数（pK_a），pK_a越大，乳汁/血浆浓度比越高。而弱酸性药物（如青霉素类）较难排泄。然而无论乳汁中的浓度如何，都可能存在对乳儿发育的潜在影响，如氯霉素可致骨髓抑制、四环素类可致乳齿黄染、磺胺类可导致核黄疸和溶血性贫血、喹诺酮类可能影响软骨发育等，因此这些药物哺乳期应避免使用，因治疗需要不得不使用时需暂停哺乳，在停药5个半衰期后恢复哺乳。氨基糖苷类虽然口服吸收少，但因可导致乳儿听力减退，也应尽量避免使用。

美国儿科学教授Thomas W. Hale总结有临床应用数据的药物，归纳了数千种药物在哺乳期使用的危险性，提出哺乳期药物危险分级系统，为医师和患者提供哺乳期用药指导。该分级系统按其哺乳期危险性分为L1~L5 5个等级，认为L1级最安全、L2级较安全、L3级中等安全、L4级可能危险、L5级为禁忌。哺乳期尽量选择L1级和L2级药物，使用时一般不需要停止哺乳，但仍要结合具体药品说明书及婴儿情况决定是否继续哺乳，并告知可能的不良反应。

（陈　娜　姜赛平　阳　平　李　璐　卢晓阳　朱正怡　汪凤梅　裘云庆　郑彩虹）