二 19世纪疫苗发展

1.减毒活疫苗

在早期疫苗开发中，巴斯德借鉴前人的减毒、传代修饰、毒力回复的概念和技术，以一种不易传播其他疾病的方式来代替人传人（或动物传动物）的病原体感染方式，因此他关于鸡霍乱、炭疽和狂犬病疫苗的研究标志着一个全新疫苗研发时代的到来。例如巴斯德和他的同事将感染狂犬病病毒后死亡的家兔脊髓组织进行一系列减毒处理，用以制备狂犬病疫苗。1885年巴斯德将这种狂犬病疫苗应用于两名被患有狂犬病的狗咬伤的法国男孩，结果2人都存活下来，这是人类首次进行的狂犬病疫苗接种尝试。然而，就如同在英国开展牛痘疫苗接种一样，公众和医学界对巴斯德向人体注入一种致命病原体感到惊骇，他们将在接种者中发生的狂犬病案例均归结于疫苗使用；但是随着成百上千的人因接种狂犬病疫苗而避免死亡，使得狂犬病疫苗逐渐被接受。

2.灭活疫苗

灭活疫苗和活疫苗基本同步发展。19世纪末，人类已经研制出伤寒、鼠疫和霍乱的灭活疫苗。德国Richard Pfeiffer、Wilhelm Kolle及Almroth Wright分别独立开展对伤寒灭活疫苗的研究。1894年鼠疫耶尔森菌被明确为鼠疫病原体后，Waldemar Haf f kine开始研制人用鼠疫疫苗，他自己则是他新研制疫苗的第一位受种者。当时印度孟买暴发腺鼠疫，在之后几周内8　000多人接种了该疫苗。1883年Koch分离出霍乱弧菌后，Jaime Ferran和Haf f kine采用活的培养物分别研制疫苗，但不良反应严重。1896年Kolle成功研制加热灭活的人用霍乱疫苗。1890年德国科赫（Koch）实验室发现，在注射过低剂量白喉或破伤风毒素的动物血清中可产生一种强效抗毒素（antitoxins），即后来所说的抗体，抗毒素可在实验室培养条件下中和白喉或破伤风毒素。在该研究发表报道1年后，1891年12月第1位儿童接受了白喉抗毒素治疗。