第4章　鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤

鼻腔-鼻窦内翻性乳头状瘤（nasal inverted papilloma，NIP）起源于鼻腔schneiderian上皮，是一种少见的鼻腔-鼻窦良性肿物，具有局部侵犯，易复发，可恶变的特点。

NIP较为少见，1854年及1855年，Ward及Billroth首先报道了这种病变。然而，直到1938年，Ringertz等才确定了本病的组织学特性和临床特点。即上皮内翻性生长入间质，但基底膜完整；可为多中心性，并有局部侵犯，术后易复发；与鼻腔-鼻窦鳞癌相关。自此，近60年间，本病的名称一直没有得到统一。1991年，世界卫生组织将鼻腔-鼻窦乳头状瘤分为三种。即外翻性（everted or exophytic）乳头状瘤，柱状细胞型或嗜酸性细胞型（cylindrical or oncocytic）乳头状瘤，内翻性（inverted）乳头状瘤。

有大宗病例的研究显示，NIP占全部鼻腔-鼻窦肿物的0.5%~7%，同时，占全部鼻腔-鼻窦乳头瘤的70%。本病多于40~70岁起病，中位起病时间约54岁，儿童罕见。本病具有明显男性发病倾向（男性发病率∶女性发病率=3∶1~5∶1），但无明确的种族倾向。

一、病因学

至今，并无明确的致病因素被广泛地确认和接受。长期以来，吸烟、过敏、慢性鼻炎鼻窦炎、空气污染及化学物质等因素均曾被关注，但迄今没有任何研究能认定前述因素能引起NIP。而作为一种乳头状瘤，本病一直被怀疑与病毒感染相关。多项研究虽未在光镜及电镜下发现肿物细胞内含病毒包涵体，但利用原位杂交和PCR等方法已经证实HPV的基因组存在于部分病例的肿瘤细胞内，较为多见的是HPV-6，HPV-11，也曾发现过HPV-16及HPV-18，但感染率报道差别较大（0~100%）。通过PCR法尚可发现65%的肿瘤标本中含EBV DNA，但原位杂交并未显示感染证据，推测可能为肿物中含有部分被EBV感染的淋巴细胞所致。

二、病理学

NIP色泽大体上呈灰白色到粉红色之间，质中到质硬，表面为颗粒样或息肉样。组织学特点是上皮成分为向基质内呈内翻性增生，基底膜完整，瘤组织上皮多为移形细胞或鳞状细胞，少数情况下为呼吸性上皮细胞，镜下见上皮赘生物内翻入其基质界面内，缺乏嗜红细胞，基质黏膜样水肿。研究认为，NIP复发与否与肿瘤大小、发病部位、鳞状上皮分裂指数等病理参数有关。肿物表面可被覆纤毛柱状上皮，但浆液腺与嗜酸性细胞明显减少。10%~20%的病例肿物表面可出现局部角化，5%~10%可见局部异型性，有丝分裂象可见，但小于2个/高倍视野（图4-1）。这并非恶性证据，但提示需对肿物进行全面评估。

三、临床表现

NIP一般表现为单侧鼻腔内见息肉样物，双侧起病者罕见，如为双侧需考虑是否为单侧病变破坏鼻中隔蔓延至对侧。鼻堵是最常见的症状，根据既往的研究，较为常见症状包含流涕，鼻出血，嗅觉丧失，头痛，溢泪。如侵犯至眶内或皮下者可有复视、突眼和面部麻木等症状。

四、影像学检查

在影像学上，鼻腔及鼻窦内翻性乳头状瘤虽无特异CT表现，但CT影像与手术所见对比显示，它能较准确判断肿瘤的侵及范围，因此是NIP术前必要检查（图4-2）。肿物可原发于鼻腔-鼻窦的任何区域，如鼻外侧壁（82%）、上颌窦（53.9%）、筛窦（31.6%）、鼻中隔（9.9%）、额窦（6.5%），蝶窦（3.9%）相对少见。其他罕见原发部位尚有中耳乳突、咽、鼻咽、泪囊，并有可能发生于鳃裂囊肿壁上。NIP的根蒂部位与CT中的骨质增生一致性较高，因此可根据骨质破坏或移位间接判断肿瘤来源，并有助于术前评估肿瘤范围。当肿物侵犯范围尚局限时，可见鼻腔和（或）副鼻窦区域软组织密度影，有时难以与鼻息肉甚至附近正常软组织鉴别。当疾病进展，对周围黏膜和骨质产生压迫时，可缓慢地发生周围结构的重塑，尤其是骨质的破坏与吸收，多见于上颌窦内侧壁与纸样板，有时需与鼻腔-鼻窦恶性肿物相鉴别。值得一提的是，由于筛板呈疏松筛状结构，当肿物向上方生长，可经筛板孔道生长入颅内，如伴有筛板骨质的重塑，难与恶性肿物侵犯颅内相鉴别。有研究认为非增强MRI、静态和动态对比增强MRI有利于该肿物与恶性肿瘤的鉴别。

五、治疗

1.手术治疗

手术切除为本病的首选治疗已成共识。早年间，本病的治疗多是采用鼻内息肉切除术，复发率高达40%~78%，以现在的观点来看，其本质为切缘不净导致。随着对本病的深入了解，学界意识到只有完整（en bloc）切除肿物才能达到长期控制本病的目的。因为大多数NIP起源于鼻外侧壁，因此至少包含整个上颌窦内侧壁切除的手术才是合适的。鼻侧切开术能完整暴露鼻侧壁，因手术切口易于调整，即便是对于复杂或侵犯广泛的病例，仍能良好暴露术野。Lawson等认为鼻侧切术可良好暴露鼻窦、副鼻窦肿物，大多NIP应行该术式。面中部脱套入路能达到相同的术野暴露，又能避免面部切口瘢痕，因此也是一个好的选择，但手术相对复杂。对于病变范围大，肿物侵蚀副鼻窦壁，进入翼腭窝或颞下窝的情况，上颌骨掀翻入路也可以保证肿物切除彻底。经上述术式治疗，文献报道的复发率在10%~14.3%之间。

1981年，首次有文献报道经鼻内镜下治疗本病，自此，鼻内镜下治疗NIP的研究逐渐展开。随着鼻内镜技术的不断发展，医师对其操作不断熟练，近年文献报道经鼻内镜切除NIP的术后复发率达到12%~14%，与传统鼻侧切等开放式手术比复发率无统计学差异，并且具有创伤小、美观、术后恢复时间短等优点。肿瘤较小，局限于鼻腔、筛窦中后部和蝶窦以及上颔窦窦口周围，采取鼻内镜手术可达到良好的肿物暴露，切除效果明显位于上颌窦内的肿物可鼻内镜经泪前隐窝入路手术处理，也可通过鼻腔外侧壁切开并保留鼻泪管和下鼻甲进入上颌窦，均可达到良好地暴露并取得良好的近期疗效。对于侵犯骨质需要切除上颌骨内侧壁的患者，传统做法是鼻侧切开，但近期有国外学者认为可行鼻内镜下上颌骨部分切除术，明视下以不同角度内镜整块切除上颌窦内侧壁、鼻腔内肿瘤组织、全部或部分筛窦、钩突、下鼻甲、鼻泪管，同样可以达到良好的效果。上述方法的切除范围包括了鼻泪管和下鼻甲，给患者术后的生活质量造成了一定影响。Tsuguhisa Nakayama，M.D.等设计了梨状孔后缘鼻侧壁的切口，掀翻部分下鼻甲黏膜并固定于鼻中隔的方式，该切口不仅于鼻内镜下完整切除了上颌窦内侧壁，也保留了部分下鼻甲和鼻泪管，使患者术后生活质量有了明显提高。额窦和额隐窝区域狭小，解剖复杂，并且与颅内及眶内容物的关系密切，是鼻腔-鼻窦区域具有挑战性的区域。对于额窦的内翻性乳头状瘤，鼻内镜技术的单独使用有一定的限制，传统的治疗方案为骨成形额窦切开术，可以较大范围地暴露肿物，提供良好视野，但会在额面部留下瘢痕影响美观。为了使鼻内镜技术更好地应用于额窦区域肿物，Wolfgang Draf教授将鼻内镜下额窦的处理方式分为了三种：Draf Ⅰ型，小心将中鼻甲内移，对于泡样中甲或者中鼻甲息肉样变的则可以去除部分中鼻甲，钩突完全切除，开放鼻丘气房，阻塞引流的额隐窝气房全部切除，如果只有额窦病变，可以保留筛泡，如果还有其他鼻窦病变，可以先进行这些鼻窦的开放，最后再进行Ⅰ型额窦开放，保护额窦引流通道的黏膜。Draf Ⅱ型，又分为ⅡA和ⅡB型，ⅡA型适用于开放筛气房后有着一个较大的额窦引流通道，开始步骤为暴露额窦窦口，用刮匙或电钻去除纸样板和中鼻甲之间的额窦底壁，ⅡB型的手术范围是向内侧扩大到鼻中隔处，保护黏膜。Draf Ⅲ型，即改良的Lothrop术式，在鼻内镜下进行额窦底壁切除，通过完成双侧的ⅡB型手术后，去除鼻中隔上部和额窦中隔下部，从而形成一个较大的额窦和鼻腔相连的通道。对于部分累及额窦及其引流通道的NIP，鼻内镜下应用Draf Ⅲ型途径可取得良好的近期疗效。另外，对于复发性额隐窝伴/不伴额窦内侵犯NIP，在技术熟练和严格适应证基础上，结合专用额窦手术器械，经DrafⅡ、DrafⅢ型途径，可彻底切除额窦内病灶。鼻内镜下手术操作时，寻找到NIP根蒂附着点有利于完整切除肿物，根蒂位于不同部位的比例约：上颌窦（42%），筛窦（18%），鼻腔（15%），中/下鼻甲（12%），额窦（10%），蝶窦（1.5%）和筛状板（1.5%）。低温等离子射频消融技术的使用不仅可以控制复发率，而且有利于鼻腔黏膜恢复。de Almeida JR等学者在鼻内镜下治疗了10例NIP恶变鳞癌和17例原发鼻腔-鼻窦鳞癌，其预后结果无统计差异。但也有学者并不完全认同内镜下治疗效果，Pasquini等曾报道89例病例，认为Krouse分期下Ⅰ、Ⅱ期及部分经选择的Ⅲ期病例均可经鼻内镜达到满意的切除，然而，对于Krouse分期Ⅳ期或恶变病例内镜下肿物切除效果不佳。

2.放射治疗

放疗对于良性病变的治疗作用长期以来一直充满争议，Gomez等认为，对于NIP不能彻底切除、多次复发、伴恶变、不适合手术的病人可予放疗。针对NIP放疗效果的讨论，目前相关文献包含的病例数虽较少，但尚未观察到放疗诱发恶变，似乎可减少部分学者对放疗有诱发恶变可能的顾虑，Weissler等报道过复杂良性病变手术加放射治疗可提高控制率。然而，目前尚无大样本研究，放疗对良性病变的作用及能否诱发恶变有待进一步探索。

对于NIP恶变的治疗，大多数学者倾向于以手术治疗为主的综合治疗方案。Lewis等认为综合治疗应以手术治疗为主，吴跃煌、金晶等亦认为鼻腔筛窦癌放疗+手术优于单纯放疗或单纯手术，而Hug EB等报道单纯的放射治疗应用于18例恶变病例中，其中15个患者在3年的随访过程中肿物有良好控制。文献报道中，中位剂量一般为60Gy，常规分割与超分割均可见。根据NCCN鼻腔-鼻窦恶性肿瘤指南，推荐剂量为原发灶60~66Gy，2Gy/次，周一至周五每日一次。NIP恶变肿物颈部转移率较低，对颈部转移的患者应行功能性颈清扫并行术后放疗；而对于无颈部转移的患者，则不必行预防性颈清扫。

3.中西医治疗

对于控制NIP术后复发，我国中医学家也提出了积极的治疗方案，其中较大样本的研究显示NIP术后服用消瘤汤组比未服用组有明显降低术后复发率；可能是通过改善其细胞免疫功能而起到抑制其复发的作用。另外，有学者对鼻内镜下NIP切除的患者术后鼻腔定期涂抹鸦胆子油对比为使用组复发率控制较好。

六、恶变与预后

综合多数报道，NIP的恶变率为2%~27%。恶变与良性病灶的关系分为三种：①NIP中混有小灶恶性成分；②同步肿瘤：癌与NIP同时存在，无明确证据表明癌起源于NIP；③异步肿瘤：在NIP切除术后一段时间出现在原肿物附着床上的癌。Barnes等在一份总结1390例本疾病的报道中，共有150例恶变，其中，同步肿瘤和良性肿瘤混合小灶癌共占69%，异步肿瘤占31%，从NIP发生至恶变中位时间约为63个月（6~153个月）。

既往学界认为肿瘤多次术后或复发后易恶变，但至今没有文献指出具体的手术或复发次数与恶变的关系。事实上，迄今没有可靠证据表明某一项临床或病理发现与NIP恶变有直接的关系。性别、额窦起源、术式、肿物的侵袭性及环境因素与恶变的关系时有讨论，且有文献指出吸烟可促使肿物恶变，但缺乏足够文献支持。

有研究表明HPV感染可导致NIP恶变，HPVDNA整合到宿主细胞DNA中将引起E6、E7蛋白高表达，可诱发正常上皮细胞向不典型增生转化，并进一步发展。已知的HPV类型约100余种，但仅少量类型与其恶变有关。高危型病毒中，Hwang等认为HPV-16感染率为40%（2/5），Katori等在其良性NIP和恶变后的病例中HPV-16和HPV-18中感染率为31%，恶变病例中感染率为50%，不典型增生及癌变的病例中高达67%。Beck等在NIP癌变病例中HPV的检出率高达100%（3/3）。这些结论为进一步大样本研究提供了基础。

临床上较多学者希望发现可预测或提示NIP进展甚至恶变的指标来指导治疗方案，p16蛋白状态和HPV-DNA状态具有较好的一致性，即p16蛋白是HPV稳定可靠的替代指标，Lin GC等认为p16表达与NIP恶变密切相关，国内学者赵建东等亦认为，p16蛋白与NIP的发生、发展密切相关。另外，H.Katori等在研究中发现，正常鼻黏膜组、NIP伴轻度不典型增生组、NIP伴重度不典型增生组及NIP伴恶变组中，通过免疫组化检测p21和p53蛋白的表达阳性率随疾病进展而增高，该作者认为这两项指标可作为临床上判断NIP是否能继续进展的指标。Oncel S等首次提到p63在NIP与鼻腔鳞癌中表达较高，可能有一定临床意义。

NIP恶变的预后各家报道不一，多数倾向于其预后好于原发鼻腔-鼻窦鳞癌。但包含大宗病例的研究40年来并不多见，大多数研究都不能排除选择偏倚的影响。一项包含76例恶性病变的荟萃分析指出，该病中位生存期约为126个月，多数死亡病例发生于治疗后3年，1年、2年、3年生存率分别为80%、71%、63%。国内于焕新等对NIP恶变病例预后报道为5年生存率72.5%，中位生存时间62.2个月，但因例数少，存在较大偏倚，其结论尚需进一步验证。另外，HPV的感染情况和P16、P21、P53等蛋白的表达对本病预后的研究缺乏报道。

鉴于本病较高的恶变潜能，部分学者认为应将NIP定义为一交界性病变。同时基于早期发现、早期诊断、早期治疗这一恶性肿瘤的治疗原则，长期随访工作对于本病与其恶变的治疗与改善预后变得尤为重要。一旦发现NIP恶变，开放性大范围手术切除则成为首选治疗。

（梁青壮　吴跃煌）

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