个体在应激情境下发生急性应激反应，主要表现为认知改变、情绪反应、生理反应、行为变化、精神症状和工作效率等多个方面。同样的应激在生命的不同时期诱导的应激反应却不相同，不同的应激模式和强度诱导的反应也存在差异。急性应激系统启动的模式涉及促肾上腺皮质激素释放因子CRF驱动的交感神经和行为上的“战斗-逃跑”反应，这是由促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRFR1）介导的。CRFRl也能激活HPA轴。HPA轴涉及 CRF和加压素，它们在下丘脑室旁核（PVN）小细胞性神经元中合成，这些神经元分泌这些多肽进入门脉系统，以激活垂体前叶合成黑素细胞皮质素原，然后其被处理成促肾上腺皮质激素（ACTH），阿片样物质和黑皮质素等。ACTH刺激肾上腺皮质分泌皮质醇（人类等）和皮质酮（大鼠和小鼠等）。几个传入通路激活PVN中的CRF神经元，这其中就包括边缘系统通路，这条通路能被心理应激因子激活；还包括上行脑干通路，这条通路还可以传递内脏和感官刺激信号。

目前常用的急性应激动物模型有高架心理应激模型、社会挫败应激模型，束缚应激、足部电击等不同模型。这些不同的应激核心环路都涉及前额叶、海马、杏仁核对丘脑核HPA的调控，但也有各自不同脑区环路特点。下面用常用的急性应激动物模型分别讨论其相应的环路机制。

把雄性大鼠暴露给单个社会应激时，活化了外侧隔核、终纹床核、外侧视前区、下丘脑外侧区、下丘脑室旁核和杏仁核等前脑脑区，脑干自主和单胺能神经系统也被活化，如导水管周围灰质、中缝核、蓝斑和孤束核等；当给予重复社会应激时，前脑区的终纹床核、下丘脑室旁核和杏仁内侧核参与应激反应，脑干中只有导水管周围灰质和中缝核被活化了，由此可以看出两种社会应激模式下所参与的脑区是不同的，同样的社会应激，在大鼠、小鼠和仓鼠中诱发的脑区反应也不尽相同。大量研究结果显示，中脑多巴胺神经环路参与了社会应激，腹侧被盖区和前额叶皮层到伏隔核的投射参与了这个过程。应用最新的光遗传手段也验证了腹侧被盖区到前额叶皮层和伏隔核的投射参与了社会应激诱导的抑郁样行为，这个环路主要是腹侧被盖区中的多巴胺神经元来调节的，当光刺激活化这些神经元，能增强小鼠对社会应激的敏感性，使得小鼠快速表现出抑郁样行为，如社会回避行为增加和糖水偏好降低。用灵长类的近亲树鼩作为社会应激动物模型的研究发现：单个心理应激暴露后，参与的脑区有下丘脑室旁核、杏仁中央核和埃-韦二氏核，由CRF和1型尿皮质激素来介导起作用的。前额叶皮层和海马等边缘系统也参与了树鼩对于社会应激的反应和调节。

束缚应激的强度和持续时间会对动物产生不同的影响，中度急性束缚应激能够活化杏仁核，海马和大脑皮层，而重度应激除了上面区域被活化外，下丘脑室旁核、蓝斑和杏仁核也被激活了。中度和重度急性束缚应激能够激活海马除齿状回以外的区域。扣带回皮层在重度应激后被活化，而长期重度应激后并没有被激活，这些结果提示下丘脑室旁核和蓝斑对急性束缚应激有相对抵抗力，而下丘脑室旁核、蓝斑和杏仁核在重度应激的感觉上起重要作用。边缘系统脑环路参与介导应激相关的稳态平衡，如内侧前额叶和海马腹侧下托等，然后影响HPA轴输出。内侧前额叶不是直接投射到HPA轴环路中下丘脑室旁核内的效应神经元，而是投射到PVN周围的前脑区；当损毁内侧前额叶或海马腹侧下托影响了终纹床核前部对束缚应激的反应，同样逆行和顺行追踪实验也证明了内侧前额叶和海马腹侧下托对终纹床核前部的投射，然后终纹床核前部再投射到下丘脑室旁核（PVN）。经鉴定，终纹床核前部对PVN的投射主要是抑制性的GABA能神经元。这些结果支持应激诱导的内侧前额叶和海马腹侧下托抑制性的作用主要在终纹床核前部整合后，再通过HPA轴输出，而不是并行或更复杂的多突触网路的模式。应激改变了内侧前额叶内的边缘前皮质投射到终纹床核前部的神经元的树突分支和树突脊的密度，而海马腹侧下托并没有明显的突触可塑性或功能活化，表明边缘前皮质到终纹床核前部的投射环路中神经元突触的不稳定性介导了应激反应。

参与足电击应激的脑区有杏仁核，终纹床核腹侧部，伏隔核，腹侧被盖区，边缘环路（包括前额叶背侧部，伏隔核核心部，腹侧苍白球）等，抑制杏仁基底外侧核，丘脑内侧背核，腹侧前额叶对药物成癣行为没有影响。这些数据表明，电击应激激活了杏仁中央核的边缘环路，这条环路通过腹侧被盖区激活动机输出的环路，参与了按压杠杆反应（lever press responding），与此概念一致，当D1/D2多巴胺受体拮抗剂氟奋乃静注入到背侧前额叶后阻断了电击诱导的复原。此外，抑制伏隔核壳部则阻断了电击诱导的前额叶中多巴胺的增加，并伴随着阻止了复原的响应。而且，还支持杏仁中央核到腹侧被盖区动机环路参与可卡因成瘤的应激诱导的恢复的观点，失活背侧前额叶则阻止了应激诱导的伏隔核中心部谷氨酸释放，而同时抑制复原响应。总之，电击激活了杏仁中央核中的边缘回路，反过来激活腹侧被盖区的多巴胺能神经元，然后再投射到背侧前额叶。

同样的应激在生命个体的不同阶段诱导的应激反应却不相同，因此而派生出出生前应激、妊娠期应激等动物应激模型；不同的应激模型诱导的行为反应也存在差异，如前所述的社会应激，束缚应激，足电击等；同样道理，若个体暴露相同的应激但持续时间不同（如慢性或急性暴露）也会有所不同。

以束缚应激模型为例，束缚应激动物模型是常用的应激研究手段之一，急性束缚应激可以诱导开放场探索行为的减少，CRF和去甲肾上腺素能系统参与调节束缚应激诱导的探索行为。研究结果显示单次急性束缚应激并没有改变动物的摄食行为，而慢性束缚应激显著增加甜食的摄取，当慢性束缚应激在测试前给予地西泮，这种行为能够被逆转，结果显示慢性束缚应激增加了对甜食的食欲，这与饥饿无关。束缚应激还能够降低小鼠的母性行为，野生小鼠在应激停止后能恢复到接近正常的水平，而神经介素B受体缺失小鼠则不能恢复过来，结果显示神经介素B受体信号通路的功能障碍可能是应激敏感的风险因子之一。慢性束缚应激能够诱导抑郁样行为，是抑郁症模型的建立方法之一，动物模型研究显示应激能够减轻动物体重，而应激撤销后体重就慢慢恢复了，同时表现出焦虑增加和HPA轴对于新应激因子的反应增强，应激诱导的动物体重的减轻与CRFR1有关，但是束缚应激的动物再给予新应激所引起的HPA轴过度活跃则与CRFR1无关。

临床上焦虑症发病的内在的风险因素之一是神经质。众所周知，神经质是气质类型中主要的人格特质之一，很大程度上由基因决定，并在早期发育过程中表现为稳定的人格特质。神经质是多种精神疾病和行为健康的重要内在因素特质，特别是那些常见的心理疾病，如焦虑、抑郁和药物滥用等。神经质包括负性情绪倾向和情绪的不稳定性两个大的方面。

外在风险毫无疑问就是应激事件，无论是特大应激事件或是日常应激事件的过度积压都会对健康个体的大脑应激调控区域的结构和功能产生负面影响，这些区域结构或者功能的异常与个体的焦虑敏感水平存在必然联系。重大或者特大应激事件，比如汶川地震，对个体大脑结构和功能的影响主要集中在与情绪调节能力以及情绪反应相关的前额叶和海马、杏仁核相关区域。而日常应激事件主要集中在与感觉系统、认知控制、工作记忆以及注意功能相关的额顶联合皮层，左右侧背外侧前额叶以及颞顶联合皮层等。个体焦虑水平受应激事件、个体人格特质差异、大脑自身结构和功能异常（先天和应激损伤）的影响，因此将来的研究方向应当是这三个方面的综合评价和探讨。

相关联应激诱发焦虑症和抑郁症类似首要涉及的依然是儿茶酚胺系统，对这些传统应激神经系统以及相关的通路和靶点研究推动了焦虑症药物治疗的发展。对5-羟色胺（serotonin，5-HT）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）系统突触后受体调节及相互作用的新认识使人们进一步清楚了有效药理干预的方法；此外谷氨酸受体、GABA受体以及神经肽类也为焦虑症的治疗提供了不同的药物作用位点。再就是谷氨酸（Glu）能系统，它属于兴奋性神经递质，在中枢神经系统中广泛分布。应激导致谷氨酸数量增多或受体被过度激活导致焦虑，有临床研究表明，若患者服用苯二 类药物或5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物效果不佳时，换用减低谷氨酸能的药物可以改善患者的焦虑状态。认识不同焦虑症类型的临床和生物学差异是现在焦虑症研究的关键。近年对应激性焦虑的发病机制主要在两个方面：一个是遗传学、神经病理学方面的研究：一个是对神经内分泌、神经生化改变方面的研究。

焦虑症虽然与急性创伤应激引起的恐惧不同，但却与之有许多共同通路。同样包含海马可塑性相关的恐惧学习、条件性恐惧性应激反应等，需要启动以杏仁核为中心的神经网络系统。动物模型研究结果已显示，参与构成应激调控焦虑的脑区环路包括前额皮层、杏仁核、海马、下丘脑、前扣带皮层及其他相联系的结构。这些结构或其功能异常导致情绪控制障碍，构成了应激性焦虑障碍的病理结构基础及相关行为、自主活动和激素水平等生理反应的关键脑区。在人类和动物，电刺激杏仁核区可以诱发焦虑行为，而杏仁核区损毁也干扰了恐惧感觉的产生。除杏仁核外，通过损毁、微注射、电生理学或影像学等手段现已发现可能涉及焦虑行为调节的脑区还包括大脑皮层、海马、下丘脑和脑干等。

目前已知基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）是调节焦虑相关状态和行为的脑的神经环路中的一个关键结构。BLA神经元活动的增强或减弱，会相应导致动物焦虑相关生理和行为反应的变化。BLA参与应激性焦虑行为的调控是通过其处理感觉信息的两条通路：一是从感觉丘脑通过延迟的、多突触途经传递到杏仁核的快评价、单突触通路；另一条通路主要协调来自感觉皮层和颞叶内侧结构的信息，允许更高水平的信息处理。另外，杏仁核还接受来自室旁核和部分迷走神经的内脏信息。在杏仁核内部也存在感觉信息的传递和整合。杏仁核由几个解剖学和功能学上的不同亚核组成，包括侧核（lateral amygdala，LA）、基底外侧核（basolateral amygdala，BLA或者BA）和中央核（central amygdala，CeA），而 CeA 可以在细分为侧区（latero-capsular subdivision of the central amygdala，CEl）和中间区（medial subdivision of the central amygdala，CEm）。杏仁核侧核区（LA 和BLA）与皮层类似，主要由谷氨酸能投射神经元和少量GABA能中间神经元组成，而BLA区中间神经元在传入信息的处理中起着重要作用；CeA区与纹状体类似，有大量的中等有棘型中间神经元。杏仁核内信息流一般是以背侧-腹侧和侧面-中间的方向传递，比如从LA到 BLA，从 BLA到 CEA，在CeA内部从CEl到CEm。以上发现也可看出杏仁核区局部中间神经元对不同脑区的信息流动也产生了重要影响。

对ASD发病的解释，有诸多争议，目前多数认可的是分离理论。人们通过抑制对创伤体验的觉察而回避创伤体验，从而将创伤所致的消极情感后果减至最小。具体而言，首先，创伤分离损害了创伤体验的编码；其次，创伤分离阻止了被编码的创伤记忆的提取。与分离理论相反，有观点认为ASD患者因牢固的创伤性记忆导致提取正性记忆的缺陷。对ASD而言，创伤只是必要条件，创伤发生后只有小部分出现ASD，现在的研究主要集中于交通事故幸存者的研究，也有少数其他创伤类型的研究，但由于研究方法和研究对象的不同，其结果也有重复或差异之处。机动车交通事故幸存者面临新的应激源时，有创伤暴露史，创伤后应激障碍病史，精神障碍史者，丧失、不良的控制策略、社会支持的负性认知，倾向于体验分离症状的人群更易出现ASD。而抑郁、急诊时的心率、精神障碍史、创伤后应激障碍病史、创伤暴露史、重症监护病房治疗的经历，死亡威胁感、事故严重程度的评价、其他人员对事故可预防性的评价、疼痛、躯体康复应对能力的评价与ASD的症状严重程度相关。民间暴力创伤人群ASD的严重程度与持久存在的分离体验密切相关。癌症患者中分离症状、认知功能的下降、情感悲伤和疲劳、既往PTSD病史、共患抑郁和其他焦虑障碍是ASD的危险因素；低龄、既往无威胁生命的疾病、社会支持程度低、对诊断的沟通满意度低是女性ASD的高危因素；而较高的宗教信仰程度则是女性ASD的保护因素；男性癌症患者中未发现明显的高危因素。儿童烧伤患者中静态心率高、自我体像低、家长出现急性应激症状则是ASD的高危因素。

目前对ASD的发病机制尚存在争议，且仅限于心理学、神经内分泌学两方面的研究。

分离理论认为创伤性记忆进入受损（即分离）与ASD的发生相关，ASD患者对紧邻创伤发生后的相关特定记忆再提取困难，而且再提取的缺陷可以明显预测6个月后PTSD的严重程度，其分离症状反映了一种病理性的认知回避，阻碍了情感的处理和从创伤中的恢复。但也有观点认为，对创伤经验的分离具有保护性的作用，可以削弱创伤的情感影响。与分离理论相反，有观点认为ASD患者再提取正性记忆存在缺陷，而不是负性记忆。对创伤记忆的提取困难的可能原因是ASD人群的叙述以支离破碎，组织差为特点。另有观点认为ASD患者应用回避型的认知策略应对其记忆，努力抑制记忆，这些适应不良的策略减弱了对ASD的处理。而且ASD夸大了未来危险的可能性、创伤对躯体和社会的负面影响，此种认知偏移延伸到更广范围内的潜在危险，影响了患者对社会的、躯体的和外在事件的认知，最终导致其症状的延续和社会功能受损。

应激状态下的神经内分泌变化错综复杂，但主要包括肾素-血管紧张素系统和下丘脑一垂体一肾上腺轴（HPA轴）的激活，既应激调控系统。应激状态下众多的神经内分泌物质都发生变化，包括：肾上腺素、糖皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）等。目前比较肯定的还有兴奋性氨基酸系统、GABA能抑制系统、胆碱能系统、多巴胺系统 、5-HT系统、神经甾体系统以及其他的神经递质或调质如垂体后叶素、内啡肽、血管活性肠肽、神经肽Y、胆囊收缩素、P物质等等，每一种物质变化的规律性已有众多的研究探讨。问题是，这些物质变化的规律性与应激调控的关系是最终千流归海，通过一条共同的通路参与调控，还是各负其责，从多通路来保证机体调控的持续性、有效性，尚有待未来的研究证实。

毫无疑问，暴露于急性伤害应激事件，是导致PTSD的直接原因。但并非所有相同暴露者都发病，多数学者认为恐惧记忆消退障碍是PTSD发病的行为学基础。相关脑影像研究也多围绕前额叶、海马及杏仁核所组成的恐惧记忆消退环路进行。相关研究表明仍有为数不少的PTSD患者在经历创伤事件时并未感到恐惧，但几乎都有不自主的警觉度增高的表现。因此专家认为恐惧可能只是警觉度增高的一种进一步外在表现.并非所有PTSD患者均有恐惧表现。在《精神病诊断和统计手册》第五版（DSM—V）PTSD的诊断标准中，已取消了病患者对创伤应激事件的主观感受描述。近年来，非主观性警觉度增高症状群相关神经环路异常在PTSD发病中的作用也逐渐被重视。

PTSD的病理基础与应激性恐惧记忆密切相关，其核心症状是创伤性应激事件后恐惧记忆的不断闯入导致恐惧情绪、逃避行为和过度唤起的生理反应。PTSD患者的恐惧记忆难以消退，并很容易提取，同时伴有强烈的情绪和感觉，记忆的重现会使患者仿佛又重新经历了一次创伤事件，从而使患者不断遭受精神折磨并且恐惧记忆被不断强化和巩固。在这个过程中，创伤应激的信息使机体产生应激反应，并分泌大量的去甲肾上腺素和糖皮质激素，这些神经递质使杏仁核活动性升高，前额叶和海马的功能下降，从而导致PTSD的症状。

条件性恐惧（fear conditioning）模型是PTSD的典型动物模型，此模型模拟了PTSD的防御性回避行为，同时条件性恐惧形成后的消退训练是在动物模型中模拟对人类 PTSD患者的暴露治疗。长期以来，对条件性恐惧记忆形成和消退的神经环路的研究依然围绕着前额叶、杏仁核、海马等脑区对HPA轴调控这一核心应激通路来研究恐惧记忆形成、巩固、提取和消退过程，从而揭示大脑功能失衡如何导致条件化恐惧反应难以抑制或消退。恐惧记忆消退同样是一个多脑区参与的学习记忆过程。研究表明前额叶、杏仁核和海马均在恐惧记忆消退过程中起到重要作用。其中，杏仁核主要参与恐惧记忆消退的获得；前额叶主要参与恐惧记忆消退的巩固；海马主要参与环境依赖的消退记忆的提取。且这些脑区之间有广泛的交互投射，共同作用介导恐惧记忆的消退。

条件性恐惧模型中动物进行条件刺激（CS，如声音或背景）与非条件刺激（US，如足底电击）联合学习时，条件刺激（CS）单独存在即可引起条件反应（conditioning response，动物表现出僵立行为）；当动物再次反复暴露于条件刺激而不伴随非条件刺激的强化，条件反应将不断减弱甚至消失，这一过程为消退。研究者一般认为消退并不能消除已获得的条件性恐惧记忆，而是抑制了条件性恐惧记忆的表达。消退学习使原来的CS与US联结更新，而使CS不再预示US的到来。条件性恐惧记忆消退一段时间后，在一定的条件下仍能够表达，如自发恢复（spontaneous recovery）、续新（renewal）与重建（reinstatement）。PTSD以其发病率高、病程长、疗效差等严重影响创伤救治，是医学研究难点。目前对PTSD的研究，主要还是围绕创伤应激与应激环路的核心调控脑区，如前额叶、海马和杏仁核等的关系来探讨创伤应激对认知功能的损害机制。

在绝大多数情形下，能损害中枢神经引起情绪异常导致精神疾患的应激，最终都与心理应激机制相关联。目前有关心理应激的研究较多，但其致病的机制尚不十分清楚。多年来，国内外学者从生理和心理等不同的角度探讨心理应激对机体的影响机制。总结有关心理应激发病机制的研究主要有以下四方面。

包括中枢神经系统和自主神经系统两方面。尤其是下丘脑、边缘系统和自主神经系统的器质性和功能性改变，慢性应激时机体一系列的神经生化改变导致大脑器质性损害，海马结构最易受到损害。慢性应激可选择性的损伤海马使其神经元形态发生改变且大量丢失，神经发生受损、神经树突萎缩，突触点减少。应激不仅导致脑组织结构与功能发生变化，而且脑组织中神经递质含量也会发生改变。

慢性心理应激反应发生时，交感神经活动过度兴奋，血中促肾上腺皮质激素含量上调，下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA 轴）和交感-肾上腺髓质系统（sympathicoadrenal system，SAS）被激活启动参与应激反应，引起GC、NE等过度释放造成了机体各个器官、各个系统应激性损伤，引发多种相关躯体和精神类疾病。HPA轴主要涉及促肾上腺皮质释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和糖皮质激素（GC）三种激素。慢性应激过程中，下丘脑室旁核（PVN）分泌CRH，垂体上CRH受体CRHr接受CRH，分泌ACTH，然后ACTH刺激肾上腺皮质分泌GR，GR能够影响整个机体。因此HPA轴功能紊乱，使儿茶酚胺、糖皮质激素的分泌持续增多，DA、5-HT的含量降低等神经内分泌异常，神经递质代谢紊乱等情况，并引起一系列的病理反应是应激性损伤的关键所在。

国内外动物和人群研究均显示，心理应激后期机体的免疫功能受到损害和抑制，包括自然杀伤细胞（natural killer cell，是机体重要的免疫细胞）活性降低，淋巴细胞的数量和增殖减少，最终导致机体整体免疫功能下降，包括细胞免疫和体液免疫功能的紊乱，从而增加机体对各类疾病的易感性。另一方面，神经系统的调控往往都是双向性的，反过来免疫功能障碍又会影响交感神经系统和HPA轴，或者说免疫调节和儿茶酚胺发生相互作用，和免疫的成分直接和中枢神经系统发生相互作用，都会影响机体应激反应的整体功能调控。

心理应激可以引起焦虑、抑郁、应激障碍等，同时还导致学习记忆能力下降、认知功能改变，以及行为的改变。同时个体认知评价功能受损又导致应激反应的负性效应扩大，增大患病风险。在实验动物方面：体重下降、糖水偏爱率下降、水平运动得分降低以及强迫游泳或悬尾不动时间延长，都是典型的慢性不可预知应激可导致的抑郁样行为表现。

大脑边缘系统是机体对上述四个方面的高位调控核心中枢，边缘系统主要包括边缘叶以及和它联系密切的皮质下结构，如海马、前额叶、杏仁体、隔区、下丘脑、背侧丘脑的前核和中脑被盖的一些结构。边缘系统是感知外界信息和加工、学习和记忆等心理活动并调控情绪、应激反应、内脏活动的调节等的中枢脑区。其中，边缘系统的单胺能、胆碱能投射系统被认为是其行使功能的最重要神经递质基础，与应激反应密切相关。如应激损害或衰老时，神经递质出现异常，同时边缘叶、海马、前额叶等可出现明显退行性改变，它们的损害被认为是精神疾病的重要机制。

中枢神经系统的功能基础是可塑性，包括神经网络、神经环路及突触连接等不同水平的可塑性，其中突触可塑性尤为重要。突触可塑性是指突触在一定条件下调整功能、改变形态和增减数目的能力，包括突触传递效能和突触形态结构的改变。前额叶、海马、杏仁核及下丘脑是脑边缘系统的重要组成部分，其突触可塑性功能与机体的内环境稳定、情绪、学习记忆、行为等精神活动密切相关，也是介导应激反应的重要脑区和糖皮质激素作用的主要靶点。应激状态下的行为障碍，与脑边缘系统的可塑性功能受损密切相关。已有研究显示，慢性应激可引起海马、前额叶等脑区结构和功能的改变，统计临床上已诊断PTSD患者的海马体积与正常人相比平均减少7%，并且约28%的此类人群有双侧海马体积同时减少。说明应激状态诱发大脑边缘系统的脑细胞结构改变是应激障碍神经、精神症状病理学基础。除结构外，慢性应激状态下，机体通过调动各种代偿机制应对和适应应激，并引起一系列的神经生化、神经内分泌和免疫等系统功能的调控参与，尤其边缘系统调控HPA轴并由此引起的各种功能和代谢的改变。应激反应以糖皮质激素（glucocorticoid，GC）分泌增加为显著特征，是重要的与意志、情绪有关的神经中枢和应激调控环路，边缘系统严格地控制和调节着丘脑下部的神经内分泌，它所分泌的物质又控制全身的内分泌。另一方面讲，神经系统的调控特点是双向性。心理应激失衡又进一步激活边缘系统各脑区：额叶皮层、粒细胞脑岛皮层、终纹状核、蓝斑、孤束核、杏仁核基底外侧部、海马CAI区、下丘脑室周核、中央灰质底外侧等。额叶皮质不仅参与了认知活动，还可能在情绪应激反应的中枢调节中发挥作用。杏仁核与情绪的关系早已被研究所证实，杏仁中央核参与了恐惧情绪的生理、行为及内分泌反应，电损伤杏仁中央核能阻止由条件反射性恐惧应激引起的皮质酮的释放、细胞免疫功能下降。杏仁中央核参与物理应激源的信息传递，而杏仁内侧核则参与了情绪应激源的信息传递，主要与恐惧情绪应激相关。下面将分别论述应激核心调控脑区海马、杏仁核、前额叶的应激反应机制。

海马是介导应激反应的最重要脑区之一，这与它的结构和功能有关。海马是前脑的一部分，位于颞叶内侧，被大脑皮层掩盖。海马因形似海洋生物海马（seahorse）而得名，是由异质皮层（allocortex）构成的脑回。海马的结构和功能十分复杂，它的突触可塑性机制、记忆加工功能、皮质类固醇受体的特殊分布形式是它参与应激反应的物质基础。应激产生的一系列神经化学改变可导致大脑损害，尤其是海马结构最易受损。海马是学习记忆的重要脑区，也是调节应激反应并受应激影响最显著的脑部结构之一。应激对海马的损害主要表现是：抑制海马齿状回的神经发生，降低新生神经元的存活率；改变海马CA3锥体细胞树突结构，造成树突分支萎缩和分支数量的减少，甚至CA3区神经元的缺失。Lucassen等研究发现，给与树鼩28天慢性心理应激可导致海马CAI区神经元细胞凋亡减少、CA3区神经元细胞凋亡增加，海马神经元细胞凋亡在总体上讲是减少。McKittrick等采用不同的应激模型，发现慢性应激引起海马CA3区顶树突萎缩，应激时产生大量的糖皮质激素是海马损害的主要原因。海马富含GC受体，是GC作用的靶器官，同时对GC升高又存在负反馈作用。当海马受损时其负反馈作用减弱，致GC升高。目前，虽然大家都认可持续HPA功能失调和GC升高是应激诱发海马损伤的主要原因，但Sousa等的对比研究显示，外源高剂量GC对海马所致的损伤性改变小于慢性应激直接造成的损伤。说明高浓度GC并不是慢性应激致海马损伤的唯一因子。

神经可塑性（neural plasticity）包括神经结构（神经发育）和功能性（活动依赖）可塑性。前者主要涉及神经形态结构、树突形式的重塑；功能性可塑性主要指突触传递过程中的变化，具体表现为LTP和LTD。可塑性除参与学习记忆功能外，还参与外界信息输入和加工、精神情绪调控、血压调节等重要的生理功能，外界应激和上调的GC影响海马树突的形态结构的重塑。应激对海马的作用中具有类似精神可塑性（metaplastic）效应，即损伤 LTP和易化诱导LTD。持续的应激造成海马CA3区树突重塑，在海马CA3区域，应激和GC改变突触前纤维末梢的形态，这些都是海马参与应激调控的生物机制基础。糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）在海马均有丰富分布和表达，这些受体的激活会影响着海马的功能，因此海马对负性情绪及应激极其敏感。应激，尤其是慢性应激，可以是海马从结构到功能上受损并直接影响学习记忆功能。在动物试验中，慢性应激可以带来海马依赖的学习记忆的损伤，包括空间记忆如水迷宫任务和非空间记忆如物体识别任务，应激损伤学习记忆可能是通过调节突触可塑性来实现的。应激损伤了海马CA1脑区的LTP，同时易化LTD，而且，其效果可以通过人为注射应激激素皮质酮来模拟。因此，应激通过影响突触可塑性的大小和方向来影响海马依赖的学习记忆。在经历过慢性应激的大鼠中，海马的CA1和齿状回部位的LTP仍然受到了抑制。同时，海马神经元的结构可塑性也在慢性应激中受损。慢性应激可以带来海马锥体神经元的萎缩，包括树突的总长度和分支数量减少，树突棘和突触的减少，而多次持续给予抗抑郁药物可以增加海马锥体神经元的突触数量，也可以增加树突总长度。除了神经元形态和结构的变化，海马的结构可塑性还表现为神经发生。在动物海马依赖性学习训练过程中，海马DG区新生神经元数目增加，其存活时间也延长。而神经元新生可以被慢性应激损伤，也可以被抗抑郁治疗手段激活。

海马不仅是应激损伤的敏感区，而且还是HPA轴应激反应的高位调节中枢。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴中的下丘脑和垂体是位于中枢的结构，而肾上腺是此轴的重要组成部分，是体内重要的内分泌腺，由结构和功能各异而又相互联系的皮质及髓质构成。皮质由外到内分别由球状带、束状带和网状带构成，其中束状带主要合成和分泌皮质醇来启动和参与应激反应、物质代谢和免疫调节；网状带主要合成和分泌类固醇类性激素，参与性腺功能调节。HPA是机体重要的神经内分泌免疫调控通路，是神经内分泌免疫网络的枢纽，主要作用是维持人体内环境的稳定，对外界环境的刺激做出适当的生理或者心理反应，以适应环境的刺激。当机体处于应激状态时，下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）接收到中枢神经系统的信息，兴奋背内侧核中心的（corticotropin releasing hormone，CRH）CRH神经元，并将此兴奋投射至正中隆起，释放促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）放到垂体门脉毛细血管，通过垂体门脉系统到达脑垂体前叶的促肾上腺皮质区与受体结合，作用于腺垂体，ACTH生成细胞在CRH和儿茶酚胺及血管加压素的共同作用下，释放ACTH至血液，作用于外周器官肾上腺皮质，促进促肾上腺皮质分泌糖皮质激素GC（人体为皮质醇cortisol，啮齿动物为皮质酮corticosterone）。这一功能轴具有自我负反馈调节作用。当体内糖皮质激素含量下降时，下丘脑会释放出更多的CRH，促进糖皮质激素的上调；同时，如果糖皮质激素浓度过高，则其通过作用于下丘脑等部位，减少CRH的分泌。这一负反馈作用是通过分泌的糖皮质激素能够通过结合表达在多个组织上的受体，包括HPA轴参与组织，来调节HPA的活性。

大鼠中刺激海马可抑制应激诱导的皮质酮的分泌，引起实验动物的HPA轴活动降低；损害海马则使实验动物在应激反应时糖皮质激素GC分泌增加，并使得下丘脑的室旁核PVN小细胞神经元表达CRH和AVP mRNA增加，HPA轴对多种应激原的敏感性增强，血浆糖皮质激素异常上调。原因是海马对HPA轴的活动有抑制影响，这种影响可能通过调PVN的活动而产生。Herman等报道损毁大鼠腹侧海马下托后，不影响暴露于旷场引起的肾上腺皮质激素释放的快速负反馈抑制作用，但PVN神经元的CRH免疫活性增加，而且为应激所消耗。海马腹侧下托损害不影响PVN的基础CRH、AVP和c-fos mRNA表达，但增强应激诱导的CRH、AVP和C-fos的mRNA表达。可以认为应激诱导的GC分泌和CRH生物合成增加是由于腹侧下托损害后，去除了由海马到PVN的少突触性（oligosynaptic）抑制性输入。慢性应激导致HPA轴持续激活，引起高GC血症。在静息条件下，糖皮质激素与海马中的MR受体结合参与基础水平的HPA轴负反馈调节；应激条件下，高水平的应激激素（糖皮质激素）与海马中的GR受体结合，抑制HPA轴的过度应激反应以使其功能恢复到基础水平。自主神经系统对于应激的调节主要由交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）激活，SNS和肾上腺髓质会释放儿茶酚胺物质包括肾上腺素和去甲肾上腺素，当机体处于慢性应激状态时，体内儿茶酚胺物质的水平将会升高，这对心血管系统、呼吸系统和其他组织器官都会产生影响。

众所周知，杏仁核在情绪导致的生理和行为学效应中扮演着重要角色，参与情绪相关记忆（如恐惧记忆）的形成。情绪应激事件首先激活杏仁核，然后通过特定的神经环路把相应的信号传给相应的脑区，这些特定神经环路分别负责编码情绪的不同信息，最后通过整合产生情绪记忆。负责陈述性记忆形成和储存的海马是杏仁核向外投射的重要脑区，不同类型的长时记忆形成最终通过海马完成。因此，应激调控离不开整个边缘系统各脑区的各司其职。慢性应激暴露会导致杏仁核的过度兴奋，并引起生物体产生持续、过度的焦虑或抑郁等情绪反应。但目前对慢性应激暴露产生上述效应的神经生物学机制仍知之甚少。

大脑的边缘系统海马、杏仁核、前额叶等组织以及相关的感觉皮层对于机体产生应激反应具有关键调控的作用。其中杏仁核是连接应激处理环路中枢与对应激产生反应的周围系统之间的枢纽。在接受并整合来自其他脑区的感觉信号后，杏仁核将这些信号传递到下丘脑、脑干等脑区，从而激发机体的内分泌、交感和运动系统并产生一系列包括焦虑、恐惧及主动应对等自我防御的反应。在机体正常无应激状态下，杏仁核保持一种高抑制状态。在暴露慢性应激状态下，杏仁核的高抑制状态会被解除，从而使相应的感觉信号可以经过中间核传递到下游应激反应的执行中枢，并引起相应的应激反应。另一方面，当应激状态消除后，杏仁核的高抑制状态随之恢复。因此，应激刺激对杏仁核抑制状态的调控以及杏仁核本身的自稳能力，已经成为决定机体能否产生应激适应的重要机制。不同脑区对于不同的应激反应表现有差异，如暴露慢性应激或者给予外源性皮质酮时可以减少海马的树突分支、长度和数量，并使神经元出现萎缩。而对于杏仁核，同样的处理可以增加其投射神经元和星型胶质细胞树突的树状分支，包括突触联系的数目，增强BLA祌经元中的一级及二级树突分支上树突棘的密度。与此相对应的是，杏仁核的投射神经元的放电频率明显增加，对外界刺激的反应敏感性也显著增强。这说明杏仁核在介导慢性应激引起生物情感精神障碍中发挥重要作用。但目前对于其潜在的神经元及分子机制知之甚少。

杏仁核的功能完善与否决定着机体能否对应激作出相应的特异性行为反应调节，如防卫性攻击或逃避行为、生殖行为和进食行为等。在面临威胁性情境时，个体会自然地停止正在进行的活动，处于警觉或僵立状态，以及其他主动或者被动防御反应。已有很多研究结果证实杏仁核在应激行为的情绪反应中起重要作用：损害或切除实验动物的杏仁核可阻止或削弱应激引起的上述行为反应，也可阻止条件刺激引起的行为反应。

杏仁中央核CEA是楔束核和臂旁核纤维的主要投射靶区，同时接受来自脑干其他自主神经核如孤束核和脑室周围灰质的上行纤维传递。发自CEA的纤维大部分投射到下丘脑、脑干的自主神经核和神经内分泌调控区。损害CEA几乎完全阻断条件刺激引起的血压升高和心率加快，但不影响条件刺激引起的血浆肾上腺素水平的改变。损害CEA也阻断由迷走神经介导的反应如条件反射性心动过缓。

前额叶在动物中分为 medial prefrontal cortex（mPFC）和 orbitofrontal cortex（OFC）两个亚区，管控着认知、行为、情绪调控和工作记忆。在应激环路中连接海马、杏仁核的活动，为边缘系统中的信息处理提供一种自上而下的顶端调控，对反复应激暴露中的神经内分泌、生理适应调节以恢复躯体的自稳态平衡从而应对应激的危害等发挥作用。反过来说，过度的慢性应激暴露会损害PFC的应激调控功能，使其决策与选择策略、工作记忆等出现异常。OFC通常只在暴露慢性心理应激的初期在感知信息和认知评价阶段参与，有关应激的调控更多是关注mPFC。mPFC通常又进一步划分为边缘下区infralimbic（IL），边缘前区 prelimbic（PL），和背侧前扣带回dorsal anterior cingulate cortex（ACd）。 mPFC对外界环境中的应激因素敏感性高，其PL、IL参与应激的中枢调控能够调节许多行为和生理活动。动物暴露慢性应激后，会被诱导产生内分泌等一系列的行为和神经免疫方面的效应。慢性应激能够导致mPFC产生显著的形态变化，如树突分支的减少、体积萎缩，尤其是顶树突上的远距树突棘变化最为显著。许多脑组织学研究显示，慢性应激个体的PFC中的神经元和胶质细胞数量下降，脑影像学也显示病程较长的抑郁症患者、PTSD患者的IL、PL和ACd等部位均有不同程度的萎缩。

静息状态下前额叶对边缘系统其他脑区（如杏仁核）具有抑制作用，负性情感反应回馈增强前额叶的抑制作用，对杏仁核增强的抑制导致它的活性降低。背外侧额叶皮质的主要功能是激活任务区域而降低非任务区域的活性，并且通过皮质-眶额叶连接通路抑制杏仁核。慢性应激暴露可能存在抑制杏仁核活性的环路功能异常，并伴有高级执行系统功能缺陷。这种脱抑制状态持续增加会导致杏仁核的活性易化，增强和延长了负性的情感反应。从杏仁核到额叶皮质反馈性抑制的减弱更加重了情感反应的调控失调。抑郁症研究中有明确的证据：抑郁症患者在需要持续激活执行系统任务中存在明显障碍，在他们当中过度激活的边缘系统活性可以干扰前额叶的调节功能。

前额叶中多巴胺在慢性应激中的作用也广泛受到研究者的关注。对于外界环境改变的应激信息传入过程中，首先是通过杏仁核增加大脑前额叶皮质及腹侧纹状体的多巴胺水平得以实现。但严重的恐惧应激信号可以通过改变纹状体的BDNF水平而扰乱反馈系统。在多巴胺能神经投射的中脑-皮质通路上：主要起源于VTA，投射至额叶前内侧区域及内嗅皮层，这一投射功能与高级意识活动及情感调节有关。Niwa的研究发现经历3周社交剥夺慢性应激的小鼠可表现出抑郁样行为，同时其额叶皮质内多巴胺（DA）含量下调。mPFC的DA系统对几乎所有的应激均表现为活性增强，其DA的代谢和DA释放具有“优先活性”，即使不足以引起中枢去甲肾上腺素（NE）改变的极轻度应激，如短暂和低强度的足部电击，也可引起前额叶内DA的释放增强。这是由于mPFC的DA神经元与其他脑区的DA神经元比较有所不同，它缺少突触前D ₂受体。这一特征使得只有前额叶皮质DA神经元才不受DA自身受体的控制与调节，其结果是即使非常轻度和短暂的应激暴露下，也可以迅速释放DA以发挥效应。

慢性应激对认知功能的损害已受到广泛的重视和研究，尤其是心理应激的损害后果。反过来说，对于心理应激而言，事实上个体原有的认知评价体系（anticipatory cognitive appraisal）对调控应激反应起着决定性的作用。随着现代神经生物学和心理学研究学科的交互，对心理应激过程的深入认识，不仅逐步阐释了以神经内分泌、可塑性机制、免疫调控网络等为核心的应激发生的生理学机制，更融入了认知心理学的科学基础，注重对应激源的认知与评价，对于应激负荷和应激生物学效果产生息息相关。认知在心理学范畴一般是指认识活动或认识过程及机体的调整策略，包括信念和信念体系、思维和想象。其过程由三部分组成：①感受和评价信息；②产生应对和处理策略；③预测和估计结果并作出行为反应。遭遇应激源的个体首先从自身角度对应激源的性质、程度和可能的危害进行评估，同时也预测自身应对应激源时可动用的资源并进行相应调动、调整。对应激源和自身个体资源的认知评价直接影响个体的应对活动和行为反应，因而认知评价是机体心理应激反应启动与否的关键因素。当机体基于自身应对能力对应激源产生了不平衡的认知评价，并获得了应激源难以应对和处置的评估结果，机体则会启动被动逃避反应，调整机体生理身心状态以应对应激源的作用。应激发生的认知原因往往源于：当暴露应激时已有的记忆提取与当前事件要求的不一致，或遭遇的应激事件应对要求是过去所未经历过的；或者在既往学习记忆经历中的已有经验使机体对当前境遇感到无力应付和无法控制。对应激源的感知和评价决定着机体对外界应激信号的整合及反应通路的启动，更影响着对应激源作用后的生物学效应。

对应激源不同的认知评价不仅是应激启动的关键因素，也对应激反应模式具有重要影响。机体对生活事件或应激源的认知评价通常分为两个阶段：初级评价阶段和次级评价阶段。初级评价阶段是个体在某一事件发生时通过认知活动判断其与自身的相关性。一旦确认关系判断，机体会继而估计自身能力是否可以改变自身状态以应对应激源，即次级评价。依据次级评价阶段的结果，机体将启动不同的应激反应（包括生理和心理的调控）。如果次级评价结果确认应激源是可以改变的，常常产生针对应激源的应对和行为反应；如果次级评价认为应激源不可改变，则机体会产生针对应激效应的应对，这时通常是内分泌的改变。此外，个体对应激源的认知评价可以分为积极和消极的评价。前者可适度地提高中枢的唤醒水平，调动积极的情绪反应，上调GC等使个体注意力集中，积极调整策略和行为反应需要、动机等；这有助于个体对传入的应激源信息进行正确评估，并启动相应的应激反应通路，获得良性应激适应。后者则导致个体过度唤起而焦虑、激动或抑郁，自我认知概念模糊，使个体难以对应激源进行客观的认知判断和选择适度的应对机制，导致应激损伤。这时从神经生理学机制上讲，认知相关边缘系统脑区如海马、杏仁核、前额叶等会发生结构和功能的改变，影响机体的认知行为和应激反应的生物信号通路。因此，科学调控机体对应激源的认知评价功能（如心理干预），可能是有效控制应激损伤的重要途径，个体的认知以及基于该特征的应激评价模式与多种心理精神疾病的发生发展及康复过程密切相关。临床上消极性生活事件和消极性的自我概念及歪曲的认知理念共同作用，是抑郁症的高危因子。

目前国内外有关慢性应激与精神疾病的研究主要集中在抑郁症、焦虑、创伤性应激障碍等的发病机制及治疗的研究。研究范围集中于慢性应激对神经内分泌系统、神经免疫系统、中枢神经系统认知功能如学习记忆功能的影响等领域，以大脑、心脏、肝脏、血管、消化道等组织器官为主要应激损伤靶器官为研究对象。其中最核心的研究领域，依然是中枢系统中边缘系统的应激环路可塑性调控机制，及与应激-精神疾病的关系。研究多集中在海马、前额叶皮质、杏仁核、下丘脑、纹状体等通路和部位的应激调控机理。目前最注重的是“环路的机理”研究，即各脑区共同参与一种应激或发病过程中各自的作用地位，及相互关系。分子机制研究的主要对象为神经递质包括其相应受体、激素及其对应的相关受体、神经营养因子、信号转导、神经元突触可塑性功能与相关蛋白及基因表达、转录翻译调控、细胞凋亡相关蛋白及基因等；技术方法主要有组织形态学观察、免疫组化检测（Immunohistochemistry）、免疫荧光（Immunofluorescence，IF）检测、蛋白印迹检测（western blotting）、反转录酶-聚合酶链式反应（reverse transcription，RT-PCR）、基因敲除及转基因、mRNA干扰等方法。

Willner（1992）等建立了经典的慢性应激（chronic mild stress，CMS）模型，该模型的建立是让大鼠在4周里，每天经历约0.5～1小时轻度应激，如冷热水交替游泳、随机间隔电击、高冷或热环境暴露、昼夜节律颠倒、高强噪音、禁食禁水交替等；每天一种刺激，每种刺激形式不在连续的2天出现，形成一种慢性不可预见性应激，避免动物对同一种刺激产生适应。CMS后在开放场试验（open field test）中发现CMS的大鼠自发性探究行为明显减弱，运动能力降低。体重减轻、性行为减少、血浆中糖皮质激素升高、睡眠节律紊乱等。老鼠天生偏好糖水的特性在CMS后也减弱或消失，产生快感缺乏（anhedonia）症状。除降低糖水摄入量外，CMS动物的奖赏刺激阈值升高和动物位置偏爱实验（CPP）中追求吗啡奖赏的偏好下降，暗示CMS削弱脑内的奖赏系统，使快感缺乏。这些症状几乎代表了临床上抑郁症的典型特征。

另一经典应激实验是从行为上加以阐述抑郁症，将大鼠置于不可逃避的狭小空间进行强迫游泳（FST）或小鼠悬尾（TST）实验：训练动物充分学会不可逃避现实情景下，再次进行检测时会发现它们会大大增加放弃挣扎念头而保持静止不动的时间，称之为行为绝望（Behavioral Despair）。另一类似实验检测动物在不可逃避的电击足底刺激后，再放到可逃避电击测试箱中，动物会丧失逃脱的能力产生如穿梭逃避或压杆逃避行为的欠缺，处于“无助”的状态。这一现象称为习得性无助（Learned Helplessness，LH）。其原理此后在其他动物和人类心理学实验中获得验证。通常被定义抑郁样行为（depression-like behavior），该实验一定程度上重演了临床上人类应激诱发抑郁症发展的过程，相当于动物学习获得的无助和绝望情绪情景，都表现为被动、消极、坐以待毙、放弃任何主动尝试努力、与抑郁症患者的情绪绝望、社会性功能退缩等抑郁症典型行为特征相对应。这些经典的应激实验，因为与临床上抑郁症有类似的神经机理通路而被运用于药物筛选，同时也证明了环境及心理应激可以导致抑郁。

抑郁症是常见的精神疾病，目前全球抑郁症发病率在应激事件经历者中约为12%，已成为人类第四大疾病。预计到2020年，抑郁症有可能成为仅次于心血管系统疾病的第二大疾病。而且抑郁症具有较高的复发特性，首次发病后再发概率为50%～60%，再次发病后第三次发病概率为70%～80%，而经历了第三次发病的患者，以后复发的概率超过90%。另一方面，45%的抑郁患者治疗后抑郁情绪无明显改善，且现有抗抑郁药对15%的抑郁患者均无疗效。目前抑郁症发病机制尚未完全阐明，作为可能的危险因素，应激与抑郁症的关系目前较多被关注。慢性应激导致抑郁症、焦虑性障碍类（如创伤性应激障碍，PTSD）等。如果按照和应激性生活事件关联的密切性，通俗地可以把抑郁症的发生分为3种情形：慢性应激导致的抑郁（曾称为反应性抑郁症）、应激促发的抑郁症（环境应激因子与遗传因子共同作用）、内源性抑郁症（抑郁发生几乎与应激无关）。其中属于前两种情形的约占所有抑郁症的50%以上。观察发现许多抑郁症患者往往经历较多的或较严重的应激性生活事件。Kendler等对2164对女性双生子为期17个月的随访研究发现，正常概率约每个月抑郁发作概率为0.5%～1.1%，而当伴有严重应激性生活事件时则上升为6.2%～14.6%。综合来说，抑郁症的发病是遗传、环境应激因素、其他非遗传因素共同作用的结果。

就慢性心理应激而言，个体的认知评价体系与损害后果密切相关，面对同样的应激性事件，一些人能够平息它所带来的情绪、行为以及神经内分泌的应激反应，但另一些人却存在着对事件的长期反应，这与个体的认知心理因素有着相当密切的关系。抑郁症患者多存在认知偏差，后继也有许多研究发现，面对应激性生活事件时，抑郁症患者普遍存在歪曲的认知方式，看待问题偏激消极；且多采用不良的心理防御机制，如过度敏感、否认、逃避、退缩等。这些结果表明，通过对应付方式和防御机制的观察，可以预期抑郁症的发生。

尽管有许多研究证实很多脑区参与情绪调节，我们对神经环路参与情绪和抑郁症调节的理解仍然有限，虽然普遍的理解认为，应激-抑郁形成中不同的脑区可能贡献于不同机制，如整合情绪和恐惧记忆、到最终形成长时记忆形成，分别由杏仁核和海马来扮演角色，甚至包括抑郁症的不同症状。但在应激过程中各脑区组成环路系统共同参与调控是无疑的。如应激事件能增强杏仁核的活动和可塑性，而杏仁核活动的变化又改变杏仁核对海马可塑性的调节。海马和新皮层介导了抑郁症的认知障碍，比如记忆损伤，无价值感，无助感，自罪感，和自杀；纹状体（尤其是腹侧纹状体即伏隔核），杏仁核，中缝核和相关脑区在抑郁症情绪记忆异常中起重要作用，如快感缺乏，焦虑和动机降低；下丘脑的异常可能和睡眠和食欲异常，性欲和其他快乐事件的兴趣缺失有关。下丘脑-垂体-肾上腺轴及其调控脑区又参与了抑郁症患者的糖皮质激素分泌异常。当然其他脑区异常也可能参与了抑郁症。海马、杏仁核和前额叶是抑郁症患者中被深入研究的几个边缘结构之一。影像学研究得出了比较一致的结果：反复发作的抑郁症患者的海马和前额叶体积相对年龄、性别都匹配的健康人出现显著的减小。尸检结果也发现海马和前额叶神经元和胶质细胞体积萎缩甚至丢失。而且，抑郁症发作频率以及抑郁症未治疗的时间长短都与海马体积减小的程度呈相关性。临床上抑郁症患者普遍存在着海马功能相关的如正常休息记忆、认知等的障碍和前额叶相关的执行功能障碍等。从环路的可塑性方面说，如海马的功能发生改变后，转而可以影响前额叶皮质、杏仁核和伏隔核的神经环路功能，这些脑区都是接受来自海马的输入且都与情绪相关。综合来讲，研究核心依然是集中于前额叶、海马、杏仁核这一传统应激环路对HPA和交感神经系统SNS的调控和启动躯体的应激反应。

目前用于构建此类模型的动物主要有SD大鼠、先天应激反应敏感的 Wistar Kyoto（WKY）大鼠、适合抑郁症模型的灵长类动物有树鼩（tree shrew）、具有遗传抑郁表型的Flinder Resistant Line（FRL）大鼠、脑内5-羟色胺受体活力低下的Tryon Maze Dull（TMD）大鼠、昆明小鼠、仓鼠、地鼠、猕猴、小鸡等。目前还有各类神经递质、受体缺陷的转基因小鼠，如5-HT、DA等敲除动物。理想情况下，一个恰当的人类抑郁症的动物模型应尽可能满足以下条件：①强烈的现象学和病理生理学相似之处或者说模型的表象一致性，即从模型动物行为反应中可以观察到对应患者的相关症状。②疾病同源性，疾病同源性要求动物模型与人类疾病具有相似的发病机理，类似的病因，或者说建构效度。③常见的药物治疗效果预见性（预测效度），药物预见性是指在动物模型上有效的药物，可预见在临床上也会有效的能力，是评价动物模型是否能够真正模拟人类疾病最关键的指标。

实验研究表明，急性的不可逃避或不可控制的应激均可导致动物焦虑样、抑郁样行为和应激障碍等精神性疾病的发生，新环境进食抑制实验（novelty suppressed feeding test，NSF）和急性束缚应激（acute restraint stress）、高台应激（elevate platform stress）、饮水饮食冲突等，是广泛使用的急性应激焦虑样行为模型，其刺激源作为不可逃避的急性环境刺激因素，均可导致啮齿类动物产生焦虑样行为表现。在抑郁症模型方面，研究表明，与对照组相比，不可逃避的急性足底电击（foot shock）后表现出的习得性无助；强迫游泳（FST）、悬尾实验（TST）测试中的行为绝望不动时间，都表现出典型的抑郁样行为模式。还有组合式的急性应激，如急性束缚应激后可导致强迫游泳测试中的不动时间增加21%。此外天敌暴露（exposure to natural enemies）、强声、光刺激模型（模拟战场环境）等被常用于诱发PTSD模型；其中更常用的是幽闭+电刺激模型，大鼠在活动受限、密闭不透光的小纸盒内出现焦躁不安的情况，同时给予随机间隔的电刺激，大鼠出现撕咬、哀嚎等行为学表现。反复进行上述应激刺激，可以在较短时间（3天）内制备与正常对照组相比行为学改变比较显著的大鼠PTSD实验动物模型。常用的还有条件性恐惧也是模拟PTSD防御性回避行为的一种动物模型，测试在动物经历电击后给予条件提示反应出来的僵立行为（freezing behavior）；还有介于急性和慢性应激之间的单程长时应激（single prolonged stress paradigm，SPS），通常也用于建立PTSD大鼠模型。

由于应激因子的急性和持续时间短的特征，急性应激模型多用于检验临床抗抑郁药物的疗效筛选，而不能有效模拟抑郁的发生，即很难使动物表现出长期的、多方面的抑郁样行为。因此，急性应激模型在抑郁发病机制的研究中有很大的局限性。习得性无助和行为绝望模型都属此列，虽然常用，但存在行为效应持续时间问题，不能有效地引起类似抑郁发生的、长期的神经系统结构和功能变化。

慢性社会挫败应激（social defeat）如树鼩抑郁症模型、慢性间断性束缚应激（chronic restraint stress，CRS ；1 小时/天×9天）、慢性不可预见性应激模型（chronic unpredictable stress，28天）均可降低个体的摄食和体重增长率，均可使动物产生类似人类抑郁患者的快感缺失（糖水测试中糖水偏爱率下降）和行为绝望（悬尾测试和强迫游泳测试中不动时间延长）等抑郁核心症状，且长期的抗抑郁治疗会引起这些抑郁样行为表现的缓解或消失，因此成为可靠的、广泛使用的慢性应激性抑郁模型。四周的慢性束缚应激（2小时/天×5天/周，持续4周）可导致高架十字测试中，动物在开臂停留的时间减少，和强迫游泳测试中，不动时间的增加；慢性可变性应激（chronic variable stress，CVS）同样可引起强迫游泳测试中不动时间增加，个体的应激反应敏感度增强。慢性社会孤独模型（chronic social isolation stress，CSIS）大鼠表现出显著的游泳不动时间增加和糖水偏爱率下降，且同时导致因急性应激（束缚和寒冷刺激）所引起的HPA轴过度激活得到缓解。此外，生命早期慢性应激中的①出生前的母体应激；②出生后母婴分离（哺乳期）；③社会隔离（断奶后至成年期，即出生后21天开始隔离至成年）等模型，也被运用于评价成年后抑郁症、精神分裂症的病因学研究。

多种慢性应激模型中，慢性不可预见性温和应激（Chronic unpredicted mild stress，CUMS）由于同时具有应激因子的多变性和不可预见性，被认为可以更好地模拟人类长期的社会和环境压力，并可以使模型动物产生长期的、较稳定的快感缺失等抑郁样行为表现，在抑郁发病机制的研究和抗抑郁药物的疗效和机制的研究中被广泛采用。其他还有药物诱导抑郁症动物模型，如基于抑郁症的单胺能假说，用利血平可耗竭单胺类神经递质如5-HT、去甲肾上腺素，诱导出小鼠抑郁症相似的症状；和外源皮质酮皮下注射3周，通过人为增加动物糖皮质激素水平，模拟应激暴露后的血清糖皮质激素水平变化，药物造模操作简单，但也许机制单一使得模型综合类比性差。