支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性气道疾病。其发病机制尚不完全清楚，变态反应、气道慢性炎症、气道高反应性、气道神经调节失常、遗传及气道重构等均不同程度参与哮喘的发病过程，目前哮喘治疗应采取综合治疗手段，包括避免过敏原、规范化的药物治疗、抗原免疫治疗（allergy immunotherapy，AIT）及患者教育与管理。尽管临床试验和Meta分析证明了AIT的有效性，但其在世界范围内一直应用不足，国际最新指南 ^[1]提出，仅有不到10%的哮喘和过敏性鼻炎患者进行了AIT，而AIT是唯一可以改变过敏性疾病病程的方法。

AIT，原称脱敏治疗，特异性免疫治疗（specific immunotherapy，SIT），2013年Allergy发文建议将SIT改为AIT ^[2]，因为非抗原的免疫治疗，如抗IgE抗体、抗肿瘤坏死因子、抗IL-13等免疫治疗也是SIT，而传统意义的SIT指应用抗原进行免疫治疗的AIT。目前临床广泛应用的AIT有皮下免疫（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫（sublingual immunotherapy，SLIT）两种治疗方式。

《过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识2015》，由张罗教授发起，国内33位专家共同起草，是我国发表的第一个关于过敏性鼻炎皮下免疫治疗的指南性文件，推荐SCIT适用于常规药物治疗无效的5～60岁、由尘螨导致的过敏性鼻炎患者。但其中涉及过敏性鼻炎伴哮喘患者的AIT问题，与单纯过敏性鼻炎相比，AIT的不良反应更易发生于伴哮喘者，严重的气道反应或全身不良反应易出现于未得到良好控制的哮喘患者，所以不推荐AIT用于中-重度持续性或未控制的哮喘。但临床实践中大量哮喘患者同时患有过敏性鼻炎，对此，专家共识2015提出，中-重度过敏性鼻炎合并轻度哮喘的患者推荐使用AIT；部分控制或即使得到正规治疗而第1秒用力呼气量＜70%的哮喘患者仍禁用AIT，同时建议：对过敏性鼻炎伴哮喘患者的SCIT，推荐与呼吸科医师协同完成，建议门诊档案及哮喘日记卡，详细记录患者病情变化和治疗经过，包括注射剂量的监测和调整、注射后患者反应的观察及安全管理等；对伴哮喘的过敏性鼻炎患者，每次注射前都应测定肺功能，评估最高呼气峰流速，若患者肺功能下降，最高呼气峰流速值＜80%个人最佳值时，应推迟注射 ^[3]。

AIT是唯一针对IgE介导的过敏反应机制的治疗方法。决定SCIT或SLIT之前，要明确患者是否适合进行AIT，如必须有明确的过敏疾病史、与暴露于一种或多种变应原相对应的临床症状和皮肤点刺或体外检测阳性。而选择AIT的途径一般基于：公布的临床及免疫功效证据；单一或多种变应原AIT，如多种变应原的SLIT是无效的；安全性，如SLIT相关不良事件更加频繁，但反应较轻；费用和患者的依从性 ^[4]。

随着食物和药品监督管理局批准草花粉和豚草花粉的舌下变应原片上市，SLIT不仅在欧洲，而且在美国和世界其他地区也有广泛应用。因为患者依从性是AIT的主要问题之一，研究者寻求方便的能在家庭进行SLIT的可行性，以及通过缩短SCIT的集结或维持阶段使其简单易行 ^[5]。目前研究显示，过敏性鼻炎和哮喘豚草花粉和屋尘螨SLIT是安全有效的 ^[6-8]。随着SLIT的疗效提高，SCIT或SLIT的选择将可能不仅仅基于疗效，还要考虑临床可行性 ^[9]。但即使可以在家完成SLIT，研究显示仅有13%的患者坚持完成3年的治疗，专家呼吁要加强SLIT患者的依从性 ^[10]。

总体来讲，SLIT和SCIT对于季节性过敏性鼻结膜炎的治疗是好的，临床明显获益。SLIT具有较好的安全性，迄今为止仅有较少全身反应和没有致命性报道。SCIT具有更好的临床疗效并可以治疗多种过敏原患者 ^[11]。美国FDA目前仅有三种花粉SLIT片上市，用于治疗过敏性鼻炎和过敏性鼻结膜炎，在美国SLIT的前景不明，但学者提出相关教育是需要的 ^[12]。

当前哮喘治疗集中在有效控制症状和长期抗炎，但不能改善失调的免疫状态，不能阻止疾病进程，目前有证据显示，哮喘患者AIT可以减轻诊治，提高生活质量，但缺乏说明AIT优于其他治疗的头对头研究 ^[13]，不管怎样，目前哮喘患者需要进行AIT，不论SCIT还是SLIT，已经达成共识，个体化治疗对哮喘患者至关重要 ^[14]。

关于AIT的第三种治疗途径-经淋巴结免疫治疗（Intralymphatic immunotherapy，ILIT）最近也有新研究，早在1983年Juillard和 Bubbers在过敏犬颈部尝试进行ILIT并获得成功 ^[15]，开创了AIT的第三种治疗途径。已知的AIT经典途径SCIT在3～5年内需要皮下注射至少50次，而ILIT可以明显较少注射次数（一般3次）。因为ILIT可以使免疫原性最大化，低剂量的ILIT足以有效缓解症状，所以需要抗原剂量低。2013年有学者对花粉症患者进行了3次的ILIT，结果显示所有患者均可耐受，无严重不良反应，与安慰剂组比较，明显缓解临床症状。提示草花粉和桦树花粉过敏的花粉症患者进行ILIT是安全有效的 ^[16]。但同年有学者提出，临床真的准备好了对草花粉过敏的患者进行ILIT吗 ^[17]？2015年一项前瞻性结果显示该策略是AIT的有效形式 ^[18]，2016年连续有2篇报道肯定了ILIT对草花粉过敏导致的鼻结膜炎的治疗效果 ^[19，20]，但对哮喘患者进行ILIT，目前尚未见报道。

AIT是过敏性鼻炎和哮喘的唯一因果治疗。然而，传统的皮下AIT给药时间表的费时性和安全问题使其在临床的应用受到一定限制，舌下AIT的疗效和安全性还在进一步研究，关于食物过敏疗效和安全性的平衡还不完全清楚。自2014年以来，AIT取得如下进展：探索多种过敏原提取物进行AIT成功；树和草花粉过敏患者过敏季节前进行SCIT取得疗效；过敏性鼻炎和哮喘患者片剂和高度浓缩的液体制剂（豚草，屋尘螨），而非蟑螂，舌下AIT有效且耐受性良好；对于食物过敏，口服免疫疗法是有希望的，但需要精确给药方案，维持剂量和疗效判定。在AIT管理方面，执业医师应该重点关注吸入性过敏原的AIT和食品口服免疫疗法，分析信息细节和解释结论的特异性而非共性 ^[21]。

2014年GINA首次提出哮喘是一种异质性疾病，并且哮喘的异质性分为5型，变应性哮喘、非变应性哮喘、迟发型哮喘、气流受限固定哮喘和合并肥胖的哮喘。此外还有哮喘痰细胞类型之4分法：中性粒细胞哮喘（neu＞61%）、嗜酸性粒细胞哮喘（eos＞3%）、混合粒细胞哮喘（neu＞61%且eos＞3%）和寡粒细胞哮喘（neu＜61%且eos＜3%） ^[22]。哮喘咳嗽症状之3分法：咳嗽变异性哮喘（cough-variant asthma，CVA）、咳嗽为主性哮喘（cough-predominant asthma，CPV）和吸入激素和β受体激动剂的规范治疗仍持续存在的咳嗽 ^[23]。针对不同的哮喘咳嗽症状，治疗亦不同。哮喘表型之两分法：特应性和非特异性（过敏性和非过敏性，外源性和内源性），其中非特异性哮喘常为晚发、女性多见、鼻息肉、阿司匹林敏感和激素依赖常见，这些患者无过敏史，皮肤点刺试验阴性，sIgE水平在正常范围 ^[24，25]。内源性哮喘概念存在很多年，其后研究发现与过敏性哮喘比较，非过敏性哮喘症状更严重，对标准治疗方案反应更差，但目前其很多临床现象还不是很清楚 ^[26]。

问题是：内源性哮喘是真的不是过敏吗？还是因为目前的检查手段无法查到过敏原？因为过敏原种类很多，有学者提出“除了水、葡萄糖和盐之外都可以成为过敏原”，但不断有学者报道，水也可导致过敏，即水源性荨麻疹 ^[27，28]。另外：最近有学者发现针对过敏性哮喘的抗IgE抗体Omalizumab，只要是未控制的严重哮喘，无论是否过敏可以治疗，均可应用Omalizumab治疗 ^[29]。甚至有个案报道Omalizumab还可用于治疗水源性荨麻疹 ^[30]。这些研究是否提示，内源性哮喘是没有查到过敏原，实际上也是外源性哮喘呢？

目前AIT存在2个最大困境，不是所有的过敏原都能被查到和查到过敏原却不一定能进行AIT！

过敏原的多样性和异质性决定了临床AIT治疗的难度，最近WAO提出临床要发展以证据为基础的AIT产品，使更多的过敏患者得到更有效的AIT治疗，而且提出推荐AIT产品的标准。成人最低标准为至少1项国家级双盲安慰剂随机（double blind placebo controlled randomised，DBPCR）治疗1年有效的研究和通过鼻激发试验或过敏原暴露等方法查找到最佳产品剂量。此外，在产品的持续效果要求应根据成功的DBPCR研究，适当的样本大小和超过3年的治疗期；在疾病效果方面需要至少连续两年随访并进行症状监测；在哮喘患者中，根据临床DBPCR研究结果，不仅关注单纯哮喘患者耐受情况，还需要对哮喘合并过敏性鼻炎的患者进行研究。儿童推荐AIT产品的最低标准也需要至少1项的国家级的DBPCR研究，但附加的要求略有调整，不强调对哮喘合并鼻炎患者耐受性的研究 ^[31]。

目前对变态反应的定义存在一定的缺陷，很多变态反应无IgE 介导，所以有学者提出变态反应是肥大细胞和嗜碱性粒细胞介导的炎性过程，这些细胞直接启动变态反应的病理过程，而IgE仅作为这些细胞的活化剂中的一个成分 ^[32]，基于这个假说，提出过敏性疾病实验室诊断和治疗的理想程序应该如下（图4-6-1）：

不同国家进行AIT选择方式不同，有报告法国选择SLIT较多，占84.3%，而德国和西班牙主要选择SCIT，分别为73.3%与93.7%。其中鼻炎是处方 AIT 的主要适应证，3398 例患者接受 AIT 治疗，其中 77.9%为 SCIT，包括49.6%的类变应原和 50.2%的天然变应原。89.4%的患者接受单一变应原 AIT。4363 例患者应用 AIT 安全性良好（57 453 SCIT 剂量 +259 800 SLIT 剂量），共发生 20 次过敏反应（2 个系统器官受累），全身不良反应（SARs）发生后无死亡或后遗症报告。大部分（42.3%）SAR发生在治疗后的 30分钟，80.7%的患者发生SAR之后会继续接受 AIT治疗。显示AIT安全性好 ^[33]。

关于AIT远期安全性，最近有研究对进行AIT患者观察了20年，评估AIT后发生自身免疫性疾病及血清中自身抗体情况。该研究纳入1888例患者。结果显示自身免疫性疾病患病率两组之间统计学无显著性差异。非过敏患者同一期间的4种自体免疫疾病和8种自身抗体比对照组增高，其中最常见的自身免疫病中是桥本病。表明AIT具有长达20年的远期安全性 ^[34]。

AIT可以有效地减少过敏性鼻炎、哮喘和毒液诱发过敏反应有关的临床症状。新出现的证据表明，AIT还可有效治疗其他过敏性病症，例如特应性皮炎，毒液螫诱发大局部反应以及食物过敏 ^[35]。食物过敏患者进行口服免疫治疗（oral immunotherapy，OIT），在治疗期敏感性降低，但不能确定是否会产生耐受性，因此还需要进一步研究。食物和吸入性过敏还可以采用表皮（epicutaneous，EPIT）免疫。疫苗修饰，如T细胞表位或使用病毒样颗粒作为佐剂，在患者应用相对短疗程的AIT治疗，如SLIT或SCIT，可以获得持续的临床益处 ^[35]。

将来，基于分子诊断的引入，AIT针对性可能会更强。免疫原性肽、重组变应原和佐剂等将继续不断深入研究 ^[36]。越来越多的研究关注AIT的免疫效应，如参与抗原/变应原的耐受性尤其是新的T细胞亚群，这样可能提供更安全，更有效的疫苗 ^[37]。AIT的管理也非常重要，管理方案和流程在不断更新 ^[21]。

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