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2 吸烟和支气管哮喘的相关性研究进展
雷伟
吸烟分为主动吸烟（烟雾被吸烟者主动吸入）和被动吸烟（香烟燃烧的产物可被其他人吸入）。烟草烟雾中含有超过4000种化合物和污染物，其中包括可吸入颗粒物、多环碳氢化合物、一氧化碳、二氧化碳、一氧化氮、二氧化氮、尼古丁和丙烯醛等100多种对人体健康产生危害的物质 [1]。吸烟是许多慢性疾病的重要病因之一，吸烟也是支气管哮喘（简称哮喘）的危险因素，两者之间的关系已经逐渐得到大家的认可。本文拟对吸烟与哮喘关系方面的新近文献进行复习，以利于我们对两者之间密切关系的认识并了解对这一日益严重的社会健康问题的应对策略。
1 吸烟是哮喘发病的危险因素，吸烟和哮喘具有相互影响效应
哮喘患者吸烟的情况：在西方国家，17%～35%的哮喘患者是正在吸烟者，22%～43%的哮喘患者是曾经吸烟者 [2]。日本的一项研究显示21.7%的哮喘患者是正在吸烟者，24.5%的哮喘患者是曾经吸烟者。哮喘患者吸烟率是非哮喘患者的2倍，其中重度哮喘患者吸烟比率是轻度哮喘患者的1.75倍。新近一项对于12～16岁青少年的研究也发现哮喘患者吸烟的比率要高于无哮喘病患的青少年 [3]。另外研究还发现一个性别效应，即女性哮喘患者比男性哮喘患者吸烟概率更高 [4]。
吸烟人群哮喘的发病情况：女性吸烟人群哮喘的发病率（4.5%）高于女性非吸烟人群的哮喘发病率（1.7%）；而对于男性，吸烟和非吸烟人群的哮喘发病率分别为3.1%和2.3%，两者之间差异无统计学意义 [5]。吸烟人群罹患哮喘的风险是非吸烟人群的3倍，并且和吸烟量呈正相关关系，其中，吸烟1～10包年、11～20包年、大于20包年的人群罹患哮喘的风险分别是非吸烟人群的2.05倍、3.71倍和5.05倍 [6]。儿童期烟雾暴露是成人期烟雾暴露罹患哮喘风险的1.9倍 [7]。新近绝大部分文献的研究结果发现，吸烟人群哮喘的发病率要高于不吸烟人群的哮喘发病率，这一结果对于女性人群而言更为一致。当然也有少数几篇文献结果显示吸烟人群和不吸烟人群两者哮喘的发病率差异没有统计学意义。上述研究结果的差异可能与日均吸烟量，人群种族等背景因素有一定的关系 [8]。
2 吸烟对哮喘患者带来的不利影响
2.1 吸烟加剧肺功能的下降
吸烟能够加速哮喘患者的肺功能下降，一项研究表明，在非吸烟的哮喘患者中，男性和女性肺功能FEV 1每年分别下降约40ml和28ml，然而对于吸烟的轻度和重度哮喘患者，男性和女性FEV 1则分别下降48ml、54ml和31ml、36ml，结果提示吸烟的哮喘患者中，病情程度越重，肺功能的下降程度也就更严重 [9]。对于难治性哮喘患者，吸烟能够导致持续性的气流受限 [10]，该类患者同时具备哮喘和慢阻肺两种疾病的特点；肺功能表现为持续性气流受限，气流受限并非完全可逆的特点。研究发现，对于哮喘患者，吸烟指数大于20包年是其演变为哮喘慢阻肺重叠综合征的最佳预测因子之一 [11]。
2.2 吸烟加重哮喘的严重程度
Polosa R等在一项长达10年对新出现哮喘的病例吸烟情况的研究发现，吸烟指数1～10包年、11～20包年、大于20包年的哮喘患者，发生重症哮喘的风险分别是不吸烟哮喘患者的1.47、2.85和5.59倍，提示吸烟量越大，罹患重度哮喘的概率就越高 [12]。
2.3 导致哮喘难以控制
Polosa R的研究还发现，虽然经过规范的治疗，吸烟的哮喘患者病情常常难于控制。并且吸烟指数越高，哮喘越难控制，两者之间存在剂量和效应关系。吸烟指数1～10包年和大于10包年的哮喘患者未控制率风险分别是不吸烟哮喘患者的5.51和13.38倍 [12]。瑞士、英国、法国、美国等国家的研究也都发现吸烟能够导致哮喘病情不容易控制，并且吸烟的量与哮喘控制不佳程度存在着量效关系 [12-14]。研究发现，和非吸烟哮喘患者相比，吸烟的哮喘患者急性发作次数明显增加；哮喘症状评分增高；误工误学次数增加；急症就诊次数增加；住院次数增加；急救药物的使用量增加 [15]。
2.4 吸烟导致哮喘死亡率增加
一些研究结果表明，吸烟能够增加哮喘患者的死亡风险。在一项对147例致死性哮喘发作的研究中发现，6年内，吸烟人群哮喘的死亡率（28%）是非吸烟人群（10%）的3.6倍 [16]。在另外一项对1075例哮喘患者长达8.6年随访的研究中发现，吸烟指数大于20包年的哮喘患者因为哮喘急性发作导致死亡的概率比非吸烟哮喘患者增加约5.9倍 [17]。
2.5 妊娠期哮喘合并吸烟
妊娠期哮喘的吸烟患者，不仅使妊娠妇女本人哮喘急性发作的概率增加3.5倍 [18]，而且妊娠期糖尿病、产前出血、羊水过多、胎膜早破、急诊剖宫产、低体重胎儿、早产儿、胎儿畸形、胎儿免疫功能低下、尿路感染等的风险均比不吸烟的哮喘妊娠妇女大大增加 [19、20]。另一方面，新出生的胎儿将会面临以下危险情况的发生：子女罹患哮喘的风险是不吸烟哮喘妊娠妇女的1.8倍，并且其子女哮喘的发病年龄早，肺功能受损更为严重，呼吸道感染的概率增高。更为有趣的现象是，妇女妊娠时期吸烟，还能够大大增加她的孙子孙女的哮喘发生概率 [21]。
3 吸烟对哮喘患者气道炎症的影响
3.1 吸烟导致Th2反应的加强
Thl/Th2失衡是哮喘的主要免疫学改变。Thl/Th2功能失衡介导了哮喘IgE依赖的速发变态反应以及嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性气道炎症。在烟雾环境中，Th2细胞的反应被加强，造成哮喘的急性发作和病情恶化。有研究表明，香烟烟雾提取物在一定浓度范围内可以通过促进鸡卵清蛋白致敏淋巴细胞加重Th2优势应答，从而加重哮喘的过敏反应 [22]。
3.2 吸烟促进白三烯水平的上调
白三烯是哮喘发病中最重要的炎症介质之一，主要由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞等炎性细胞产生。白三烯引起气道平滑肌收缩；促使血管通透性增加，血浆外渗，血管收缩；引起黏液分泌增多，缓和且持久地减慢气道纤毛的摆动频率；引起嗜酸性粒细胞向气道募集；促进气道结构细胞的增殖，从而参与气道重构 [23]。吸烟促进白三烯生成增多，无论是在动物模型还是人体实验中均可见白三烯合成增多 [24]。吸烟哮喘患者的肺泡巨噬细胞和肥大细胞增生，可能通过已激活的5-脂氧合酶通路促进了白三烯的生成。而白三烯受体拮抗剂被发现在体内对吸烟引起的肺损伤有保护作用 [25]。
3.3 吸烟引起中性粒细胞为主的气道炎症
吸烟哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞下降，而中性粒细胞升高。有研究提出，吸烟与非吸烟的哮喘患者气道炎症有所不同，前者以中性粒细胞浸润为主，后者以嗜酸性粒细胞浸润为主，由此推测吸烟可能引发了一种独特的中性粒细胞浸润型哮喘，也可能因吸烟使原先嗜酸性粒细胞浸润型哮喘转变成了中性粒细胞浸润型 [26]。FeNO是评估嗜酸性细胞气道炎性反应的一种简便无创的检测方法。吸烟哮喘患者FeNO下降，这与吸烟哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞下降、中性粒细胞升高的表现相符 [27]。
3.4 吸烟与哮喘患者细胞因子的变化
IL-8是中性粒细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞的化学趋化因子，能趋化上述细胞在气道中聚集、浸润和活化。吸烟的哮喘患者血清IL-8的水平明显高于非吸烟的哮喘患者。Chaudhuri等发现接触香烟烟雾越多的哮喘患者痰中的IL-8水平以及中性粒细胞百分比越高，其FEV 1/Pred则越低 [29]。
吸烟还可使哮喘患者体内肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量增加。TNF-α是哮喘发病过程中重要的启动因子之一，能诱导血管内皮细胞表达黏附分子促进炎症细胞的浸润与活化，并可刺激血小板活化因子、前列腺素、白三烯等炎性介质合成，从而导致气道高反应性 [26]。此外，TNF-α还可引起IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子分泌增加，迸一步趋化嗜酸性粒细胞释放炎性介质，引起气道上皮细胞脱落，诱发或加重哮喘。
吸烟能够促进哮喘患者IL-4水平的增加，IL-4可以导致Th0向Th2分化，Th2型细胞因子分泌增加，且IL-4能够特异性地阻断使Th0转化为Th1的细胞因子INF-γ、IL-12的合成 [29]。
骨膜蛋白（periostin）是一种由结缔组织细胞分泌的细胞外基质蛋白，存在于人类多种正常组织中。最新研究表明，在哮喘气道重塑的病理过程中，periostin作为IL-4及IL-13的下游信号通过自分泌或旁分泌的方式与其他细胞外基质蛋白相互作用参与上皮下纤维化。研究发现，periostin表达较高的患者对糖皮质激素治疗反应性好。而在吸烟哮喘患者中血清periostin的含量明显低于非吸烟的哮喘患者 [30]。
吸烟哮喘患者中痰上清液中IL-6、IL-7、IL-12、骨桥蛋白等因子含量明显高于非吸烟的哮喘患者。而吸烟哮喘患者血浆中IL1RA、IL-12、IL-13、GM-CSF等细胞因子的含量显著低于非吸烟哮喘患者 [31、32]。
3.5 吸烟促进气道重塑
气道重塑是哮喘的一个重要特征，表现为基底膜的增厚、上皮下纤维化、平滑肌增厚、胶原蛋白沉积等，其中Ⅲ型胶原沉积是哮喘开始气道重塑的标志。在哮喘气道重塑中转化生长因子β1（TGF-β1）起重要作用，它不仅刺激了成纤维细胞向成肌纤维细胞的转化，促使纤维连接蛋白和胶原蛋白在基底膜的沉积，而且抑制催化基底膜降解的胶原酶和蛋白酶的活性，还促进组织金属蛋白酶抑制物（TIMP）的分泌，减少胶原等的降解。这些作用的结果是增加了基底膜的沉积，尤其是Ⅲ型胶原 [33]。吸烟组小鼠气道壁厚度及Ⅲ型胶原、TGF-β mRNA和Smad3表达水平均有增高，推测香烟烟雾加重哮喘的气道重塑，可能是通过TGF-β/Smad信号途径来实现的 [34]。基质金属蛋白酶9（MMP-9）及其TIMP-1在气道重塑中也起着很重要的作用。MMP-9可以降解Ⅳ、Ⅴ型胶原、明胶与弹性蛋白等，TIMP-1特异性抑制MMP-9的活性，抑制基质降解，引起基质沉积。正常情况下，MMP-9和TIMP-1两者之间的平衡关系保持了正常基质的稳定，而吸烟可以通过影响MMP-9/TIMP-1的平衡从而加重哮喘的气道重塑 [35]。
4 吸烟导致哮喘患者影像学的改变
通过胸部高分辨率CT对哮喘患者进行研究发现，其影像表现主要可见支气管扩张、肺气肿、肺局部马赛克征以及气道壁增厚等几方面，而吸烟的哮喘患者在以上几方面的变化更为突出，尤其在肺气肿样改变与气道壁增厚两方面的特异性更强 [36]。
5 吸烟导致哮喘患者的激素敏感性降低
新近的一些研究发现，吸烟的哮喘患者对激素治疗的敏感性降低。主要表现为同等剂量激素治疗后，吸烟哮喘患者肺功能的改善情况较非吸烟哮喘患者差 [37]。目前吸烟导致哮喘患者激素敏感性下调的机制主要有以下几方面：
5.1 组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）功能受损
激素抗炎作用的发挥有赖于对促炎症基因转录的抑制。HDAC2是参与抑制炎症基因表达的关键因子。吸烟的哮喘患者，氧化因子增多，导致HDAC2降解失活，HDAC2的表达和活性均降低，HDAC2是糖皮质激素发挥抗炎作用的中介，由于HDAC2的降低，组蛋白乙酰化程度增强，炎症基因表达增多，进而出现激素的抗炎效果减弱 [38]。
5.2 干扰糖皮质激素与糖皮质激素受体（GR）的结合
吸烟哮喘患者存在气道黏膜高分泌，容易阻碍糖皮质激素与其受体的结合。吸烟可以产生大量的氧化产物，导致糖皮质激素与受体的结合能力下降。另外吸烟哮喘患者中存在p38 MAPK信号通路的激活，导致GR磷酸化，进而影响与糖皮质激素的亲和力 [37]。
5.3 促进GR的转位
吸烟哮喘患者中，β 2受体激动剂容易导致GR的转位，从而导致糖皮质激素的抵抗 [37]。
5.4 GR表达的异常
糖皮质激素必须与GR结合后才能进一步发挥抗炎活性，GR有两种，GRα和GRβ，GRα是有功能的单位，而GRβ则不具备相应的生物学功能，吸烟哮喘患者由于TNF-α的上升，进而导致GRβ表达增加，GRα表达降低，导致激素的抗炎作用减弱 [39]。
5.5 半胱氨酸白三烯生成增加
吸烟能够促进COX-1诱导半胱氨酸白三烯炎症介质（LTC4、LTD4、LTE4）的生成。这些物质可以导致微血管通透性的增加，黏膜高分泌，平滑肌的收缩。吸烟的哮喘患者均存在LTE4的增高，而糖皮质激素对该信号通路没有干预作用，因此在该类患者中激素的疗效偏差 [40]。
5.6 小气道平滑肌的重构
吸烟哮喘患者诱导炎性细胞在肺组织中小气道（直径≤2mm）周围浸润，炎症因子的生成增加，最终导致小气道的重构，表现为持续的小气道的气流阻塞 [32]。如果这些小气道功能障碍占据主要地位，常规吸入型糖皮质激素（ICS）的治疗必然就无法达到满意的疗效。
6 吸烟哮喘患者的治疗策略
6.1 戒烟
对于吸烟哮喘患者的治疗，首要的措施是戒烟。停止吸烟后患者的呼吸道症状和肺功能均有所好转。一项研究发现，戒烟后6周，哮喘患者的FEV 1明显改善，痰液中的中性粒细胞数量显著下降 [41]。然而，吸烟哮喘患者的戒烟成功率很低。因此戒烟可以从毅力戒烟法，尼古丁替代疗法，药物疗法，心理治疗等方法相结合的综合疗法来提高哮喘患者戒烟的成功率。
6.2 药物治疗
糖皮质激素：由于吸烟哮喘患者对于激素不敏感，但在国际指南中，ICS仍然作为抗炎治疗的一线用药，因此需要加大常规ICS的剂量以提高吸烟哮喘患者对激素的疗效，或者换用颗粒更小的ICS剂型以提高激素对小气道的作用效果 [42、43]。
白三烯调节剂：白三烯调节剂主要通过阻断白三烯与相应受体的结合（白三烯受体拮抗剂）和抑制其合成（白三烯合成酶抑制剂）而发挥作用，此类药物的应用是哮喘药物治疗的重要进展之一。糖皮质激素不能抑制哮喘患者体内白三烯的合成与释放，因此白三烯调节剂在哮喘的治疗中发挥着独特的作用。它通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯受体的拮抗抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和二氧化硫等物质诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定程度的抗炎作用。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。研究证实，半胱氮酰白三烯受体拮抗剂与糖皮质激素的联用可以减少激素的用量，提高激素的疗效 [44]。
茶碱：研究表明，低剂量茶碱可以逆转吸烟对HDAC2的抑制作用，从而恢复对激素的敏感性。故吸烟哮喘患者可以联合应用缓释茶碱作为控制药物 [45]。
ICS+长效β2受体激动剂（LABA）：该联合制剂在吸烟哮喘患者中的应用原则和非吸烟哮喘患者相同。
大环内酯类药物：大环内酯类药物能够增加HDAC2的活性，从而可以逆转吸烟哮喘对激素的敏感性。在一项对COPD患者服用长达1年大环内酯类的研究发现，大环内酯类药物可以显著降低COPD急性发作次数 [46]，而大环内酯类药物对吸烟哮喘患者的疗效如何，值得进一步研究。
7 总结
吸烟是哮喘的高危因素，加重了患者的临床症状和肺功能的下降，增加了哮喘的死亡率，同时增加了控制疾病的难度和医疗资源的使用。吸烟的哮喘患者会出现中性粒细胞气道炎症、气道重构、激素受体功能受损等现象，导致患者对糖皮质激素敏感性较差。治疗上，主张戒烟加药物（糖皮质激素，白三烯调节剂，茶碱，ICS+LABA等）的联合治疗。吸烟对哮喘的产生影响的机制有哪些？吸烟哮喘患者血清、肺泡灌洗液等部位细胞因子的变化和机制是什么？吸烟导致哮喘患者激素敏感性降低的机制还有哪些靶点？靶向治疗在吸烟哮喘患者中前景如何？现有和正在研发的治疗哮喘的药物对吸烟合并哮喘患者的疗效如何？如何提高哮喘患者的戒烟成功率？这一系列问题可能成为今后的研究热点。
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